Sentenza shock tribunale dei minorenni di Milano : Bimba di tre anni malata di glioblastoma (Tumore), vietato ai genitori di portarla all’estero

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E’ destinata a far discutere la decisione presa dal tribunale dei minorenni di Milano che ha vietato ai genitori di una bambina di tre anni, affetta da un tumore al cervello di curare la loro figlia all’estero. La piccola di soli tre anni è purtroppo affetta da una terribile malattia ovvero un glioblastoma diffuso della linea mediana, tumore al cervello particolarmente aggressivo; come già anticipato, i giudici del Tribunale dei minori di Milano hanno vietato ai genitori di portarla in Israele per farla sottoporre ad una terapia molecolare, che secondo un medico di Tel Aviv potrebbe guarirla, viaggio che per i giudici sarebbe della speranza senza garanzie di successo. Il divieto è stato imposto dai giudici del tribunale per i minorenni di Milano, su segnalazione dell’Istituto dei Tumori del capoluogo lombardo.

Secondo quanto riferito dai medici che hanno seguito la bambina malata di cancro, il tumore è regredito grazie alla chemioterapia e la piccola avrebbe anche mostrato un eccellente recupero neurologico senza subire alcun effetto collaterale tipico della chemioterapia; i genitori però hanno voluto chiedere il parere di altri esperti internazionali tra cui proprio il medico di Tel Aviv Shlomi Constantini secondo cui il tumore che affligge la bambina è meno aggressivo di quanto diagnosticato in Italia e può essere sconfitto con una terapia molecolare; sarebbe partita proprio da li la decisione dell’Istituto dei Tumori di Milano di rivolgersi al Tribunale per ottenere un provvedimento che non consentisse l’interruzione delle cure avviate in Italia. Ed ecco che proprio nella giornata di ieri sembra essere arrivata la decisione del Tribunale per i minorenni che ha vietato il trasferimento della piccola paziente perché la decisione dei genitori avrebbe potuto essere viziata dalle difficili condizioni emotive degli stessi che avrebbero portato all’interruzione di una terapia farmacologica efficace per affrontare un viaggio della speranza che non avrebbe avuto alcun tipo di garanzie cliniche.

I giudici hanno autorizzato i genitori della bambina a scegliere l’ospedale italiano dove ritengono che la loro figlia possa ricevere le migliori cure; al momento la bambina di tre anni si trova ricoverata in una struttura ospedaliera. Intervenuto il Capo della procura per i Minorenni Ciro Cascone il quale ha dichiarato:

“La libertà di cura non è in discussione, ma quando si tratta di minori, il genitore deve avere consapevolezza delle scelte terapeutiche, che devono essere orientate al miglior interesse del bambino. Se, come in questo caso, si esce dal tracciato dei protocolli scientifici riconosciuti, dobbiamo intervenire”. “La giustizia sta facendo il suo corso, dopo una fase iniziale di apparente tensione. Oggi tutti si augurano che questa vicenda possa avere un lieto fine”, ha dichiarato Anna Galizia Danovi, il legale della famiglia.

Il glioblastoma è il tumore più comune e il più maligno del cervello. Al suo interno contiene delle cellule staminali ‘cattive’ che sono di fatto il ‘motore’ del tumore: lo sostengono e lo fanno diventare sempre più grosso e aggressivo. Nonostante l’intensità delle cure, la sopravvivenza media dei pazienti con questo tumore è di 12-16 mesi dalla diagnosi. Ora però i ricercatori hanno un’arma in più per tentare, in futuro, di sconfiggerlo.

Uno studio appena pubblicato dalla rivista scientifica Glia condotto da Giovanni Marfia, della Fondazione Ca’ Granda Policlinico di Milano, e coordinato da Laura Riboni del Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale dell’Università degli Studi di Milano, ha dimostrato che l’aggressività delle cellule staminali di glioblastoma è regolata da una piccola molecola chiamata Sfingosina-1-fosfato (S1P) che rende il tumore resistente alle attuali terapie. La ricerca, in particolare, ha stabilito che le staminali di questo tipo di tumore possono essere uccise utilizzando l’inibitore della S1P.

Un fatto non da poco, visto che unire questo inibitore alla chemioterapia potrebbe portare un concreto vantaggio nelle terapie per i malati di glioblastoma. Lo studio guidato da Marfia, del Laboratorio di Neurochirurgia Sperimentale e Terapia Cellulare dell’Unità di Neurochirurgia diretta da Paolo Rampini, è stato condotto in collaborazione con Rolando Campanella dell’Ospedale San Carlo Borromeo, e ha visto la partecipazione anche di altri esperti dell’Università degli studi di Milano e dell’Istituto Neurologico Besta. Come spiega lo stesso ricercatore, “il glioblastoma ha un picco di insorgenza tra i 45 e i 70 anni, anche se non sono rari i casi nei soggetti più giovani.

Attualmente il trattamento prevede un approccio multidisciplinare essenzialmente basato sulla resezione chirurgica, a cui si aggiungono radioterapia e chemioterapia. Ma nonostante l’intensità dei trattamenti, sono necessarie terapie più mirate e specifiche che consentano di eradicare le cellule staminali tumorali responsabili dell’aggressività, della crescita, delle recidive e della resistenza alle terapie da parte del tumore stesso”. In questo tipo di tumori, di fatto, l’1-3% della massa di cellule è costituito da staminali ‘maligne’: “Hanno le stesse caratteristiche delle staminali neuronali presenti nel cervello di individui sani – commenta l’esperto – ma hanno delle alterazioni genetiche che si sono accumulate nel tempo, che tra le altre cose le rendono resistenti alle terapie.

Basta che una sola staminale tumorale sfugga alle cure perché si rimetta in moto il meccanismo del cancro e si abbia una ripresa di malattia”. “In questo studio, tutto italiano – sottolinea Laura Riboni, professore ordinario di Biochimica dell’Università degli Studi di Milano – sono state analizzate cellule staminali tumorali di pazienti colpiti da glioblastoma, dimostrando che queste cellule producono in grandi quantità Sfingosina- 1-fosfato, auto-alimentandosi”. Ed è quindi questa molecola, aggiungono i ricercatori, che stimola la malignità e la crescita delle cellule tumorali. Infatti, se in una provetta si somministrano i chemioterapici a queste cellule, non c’è nessun effetto: le staminali del tumore resistono ai farmaci.

Ma se insieme alla chemioterapia si utilizza un inibitore di S1P, le staminali muoiono: inibire la sfingosina-1-fosfato, insomma, rende le cellule del tumore di nuovo vulnerabili alle cure. “I risultati ottenuti a livello sperimentale sono molto incoraggianti, anche se preliminari – conclude Marfia – e costituiscono le basi per ulteriori studi. Nei nostri laboratori stiamo già lavorando per sviluppare un approccio clinico che vede l’utilizzo di inibitori specifici di S1P in aggiunta alle attuali terapie, al fine di ottenere per il futuro un miglior controllo della crescita tumorale e una migliore risposta ai trattamenti per i nostri pazienti, e migliorarne quindi la prognosi”.

Il glioblastoma (glioma di grado IV secondo la classificazione istopatologica WHO) è il più comune tumore intracranico e si caratterizza per l’alta invasività di crescita e la resistenza sia alla chemioterapia che alla radioterapia; attualmente la sopravvivenza media dei pazienti dalla diagnosi di GBM varia dai 6 mesi ai due anni, nonostante l’approccio chirurgico, i trattamenti radio e chemioterapici e l’introduzione di nuovi ritrovati terapeutici. La bassa sopravvivenza è dovuta per lo più alla presenza di un genoma tumorale altamente deregolato, con delezioni opportunistiche di geni onco-soppressori e amplificazione e/o iperattivazione mutazionale di recettori tirosin-chinasi. La resistenza al trattamento del glioblastoma è spesso dovuta alla sua tipica crescita con carattere infiltrante il tessuto cerebrale circostante e a un’enorme capacità migratoria delle sue cellule, il che rende la resezione totale del tumore estremamente difficoltosa se non impraticabile. È per questa ragione che c’è un bisogno critico di sviluppare nuove strategie terapeutiche disegnate per bersagliare le cellule tumorali disseminate. Elaborare terapie che abbiano come target specifico le diverse vie di segnale (quella del PI3K, ad esempio, il macchinario dell’apoptosi, la p53, etc..) è l’obiettivo principale degli attuali studi in corso in ambito neuro-oncologico. La direzione futura è l’ottimizzazione della resezione chirurgica per un de-bulking massimale del tumore e il disegno di una combinazione di farmaci multi-target sinergici. L’indagine sulle cellule staminali, recentemente individuate anche all’interno dei tumori cerebrali, può fornire ulteriori, nuovi, promettenti mezzi per il trattamento del glioblastoma. Il presente convegno si propone attraverso il confronto tra specialisti neurochirurghi, neuro-oncologi, radioterapisti, anatomopatologi, biologi molecolari, neuropsicologi, di discutere le più recenti ricerche cliniche e sperimentali e le prospettive per il prossimo futuro riguardo il trattamento di questa tipologia di tumori e l’impatto sul paziente di tutte queste proposte terapeutiche.

Visione tradizionale I tumori si formano in seguito a una crescita anormale e sregolata di cellule. Una volta che il cervello umano completa il suo sviluppo, subito dopo la nascita, la vasta maggioranza delle sue cellule entra in uno stato di quiescenza, nel quale non si dividono più. Unica eccezione a questa regola si ha quando si sviluppa un tumore. Le cellule cerebrali tumorali riprendono il “ciclo cellulare” a causa di alterazioni in alcuni dei numerosi geni che controllano la divisione cellulare e la crescita. Benché molto sia noto sulle alterazioni di questi geni nei tumori cerebrali, la ragione prima per la quale insorgono le alterazioni è attualmente di fatto sconosciuta. Ereditarietà Si osservi che quando si parla di geni, non vuol dire che i tumori cerebrali siano ereditari. Benché ci siano delle sindromi nelle quali tali tumori presentano familiarità, queste situazioni (neurofibromatosi, sindrome di Turcot, sindrome di Li-Fraumeni, ecc.) sono molto rare e normalmente note in famiglia prima che si sviluppi un tumore in un membro familiare.Fattori di rischio È ora il caso di soffermarsi sugli eventuali fattori scatenanti sinora individuati. La radiazione ionizzante è l’unico inequivocabile fattore di rischio che sia stato identificato per le neoplasie gliali e meningee. L’irradiazione del cranio, anche a basse dosi, può aumentare l’incidenza di tumori gliali di un fattore da 3 a 7 e di meningiomi di un fattore 10, con un periodo di latenza da 10 a più di 20 anni dopo l’esposizione. Nessun’altra situazione ambientale o comportamento da parte del paziente è stata chiaramente identificata come fattore di rischio. Viene da più parti riportato che uso di telefoni cellulari, vicinanza a cavi di alta tensione, uso di coloranti per capelli, trauma cranico, alimentazione contenente N-nitrosammine, ovvero altri fattori nutrizionali, tutti incrementano il rischio di tumori cerebrali; tuttavia tali dati sono giudicati in conflitto e non convincenti.L’associazione tra tipo di occupazione professionale e comparsa di glioblastomi è stata oggetto di numerosi studi. Lavoratori cronicamente esposti al cloruro di vinile, composti con base fenolica e idrocarburi aromatici sono risultati soggetti più a rischio.

Nella popolazione adulta degli Stati Uniti i tumori cerebrali maligni primari sono responsabili del 2% di tutte le neoplasie maligne. Il tumore cerebrale maligno primario più comune è il glioblastoma multiforme, che è associato ad una prognosi sfavorevole. L’unico fattore di rischio ambientale dimostrato è l’esposizione ad alte dosi di radiazioni ionizzanti. I tumori cerebrali primari vengono classificati in base alla loro origine cellulare ed all’aspetto istologico. I sintomi comprendono tipicamente cefalea persistente, convulsioni, nausea, vomito, sintomi neuro-cognitivi, modificazioni della personalità. La neoplasia può essere identificata mediante esami di imaging, e la conferma diagnostica è di tipo istopatologico. La ricerca di una neoplasia cerebrale andrebbe condotta in tutti i pazienti con cefalea cronica e persistente associata a nausea prolungata, vomito, convulsioni, modificazioni del pattern della cefalea, sintomi neurologici, aggravamento dei sintomi in seguito a modificazioni posturali. Lo studio di imaging iniziale di scelta è la risonanza magnetica. Per ottenere dei campioni di tessuto per la conferma diagnostica, e per valutare la possibilità di una resezione chirurgica della neoplasia è necessario sottoporre il paziente ad una valutazione neurochirurgica completa. I tumori cerebrali primari raramente metastatizzano al di fuori del sistema nervoso centrale, e non esiste un metodo di stadiazione standardizzato. Il pilastro del trattamento è costituito dalla resezione chirurgica della neoplasia. In pazienti con neoplasie cerebrali di grado elevato la radioterapia postoperatoria e la chemioterapia migliorano i tassi di sopravvivenza. Recenti miglioramenti nel campo della chemioterapia mirata hanno fornito nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con recidive neoplastiche. Il medico di base deve assumere un ruolo importante nel trattamento perioperatorio e nel trattamento di supporto dei pazienti con neoplasie cerebrali primarie; queste terapie comprendono anche le cure palliative e gli interventi rivolti al controllo dei sintomi. (Am Fam Physician. 2008:77(10):1423- 1430. Copyright© 2008 American Academy of Family Physicians).

I tumori cerebrali primari maligni sono rari, e sono responsabili, negli Stati Uniti, di circa il 2% di tutte le neoplasie maligne riguardanti pazienti adulti. Secondo alcune stime della American Cancer Society, ogni anno negli Stati Uniti le nuove diagnosi di neoplasie cerebrali e del sistema nervoso sono più di 18.000, con più di 12.000 decessi. Dati raccolti nell’ambito del programma Surveillance, Epidemiology and End Results indicano, per il 2003, un’incidenza adattata all’età pari a 6,4 ogni 100.000 anni-persona; tali dati vanno confrontati con il valore di 5,85 riguardante l’anno 1975.2 L’incidenza di tumori cerebrali è più elevata tra gli uomini rispetto alle donne (7,6 versus 5,3 ogni 100.000 anni-persona); il rischio di sviluppare un tumore cerebrale nel corso della vita è pari allo 0,65% tra gli uomini ed allo 0,5% tra le donne.

Il picco di incidenza avviene tra i 65 ed i 79 anni di età. Nei soggetti di razza bianca l’incidenza del glioblastoma è circa il doppio di quella descritta nei soggetti di razza nera. Fattori di rischio Diversi tumori del sistema nervoso centrale sono associati a malattie genetiche rare, la più comune delle quali è la malattia autosomica dominante neurofibromatosi di tipo. I pazienti affetti da questa patologia presentano una serie di manifestazioni dermatologiche, e sono esposti ad un rischio più elevato di gliomi ottici e di astrocitomi. Diversi fattori di tipo ambientale sono stati associati allo sviluppo di tumori cerebrali; un’associazione è stata tuttavia dimostrata solo per l’esposizione a dosi elevate di radiazioni ionizzanti.4 Gli studi riguardanti altri fattori di rischio di tipo ambientale, come ad esempio l’esposizione a sostanze tossiche in ambiente lavorativo, a campi elettromagnetici, pesticidi, telefoni cellulari, traumi cerebrali, composti N-nitrosi non sono infatti giunti a risultati conclusivi.5 La Tabella 1 riporta un elenco dei possibili fattori di rischio per lo sviluppo di tumori cerebrali primari.4,5 Classificazione La Organizzazione Mondiale della Sanità classifica i tumori cerebrali primari in base alla loro origine cellulare ed all’aspetto istologico (Tabella 2).6 I tumori della neuroglia sono responsabili di più dell’80% dei tumori cerebrali primari; questi tumori hanno origine da astrociti, oligodendrociti o da cellule ependimali. I gliomi vengono suddivisi in 4 gradi: i gradi I e II vengono considerati di bassa gravità, mentre i gradi III e IV vengono considerati di gravità elevata.7 Il tipo di glioma più comune è il glioblastoma multiforme. I meningiomi hanno origine dalle cellule delle meningi, e sono responsabili all’incirca del 20% dei tumori cerebrali primari.

I linfomi primari del sistema nervoso centrale, in aumento negli Stati Uniti, si sviluppano tipicamente in pazienti con sindromi da immunodeficienza, ed in particolare nei pazienti affetti dalla sindrome da immunodeficienza acquisita.8 Diagnosi Presentazione clinica Nei pazienti con tumori cerebrali primari i segni ed i sintomi di presentazione possono essere generalizzati o focali . Negli stadi iniziali della malattia (tumori di basso grado) la maggior parte dei sintomi è di tipo focale. I sintomi generalizzati compaiono in genere con l’aumento delle dimensioni della neoplasia. I sintomi generalizzati più comuni comprendono cefalea, nausea, vomito, convulsioni, alterazioni delle funzioni mentali (ad esempio alterazioni della personalità).9 In uno studio di grosse dimensioni condotto su pazienti con tumori cerebrali primari il 77% dei pazienti ha riferito una cefalea da tensione. La cefalea è risultata il sintomo di presentazione iniziale più comune anche in altri due studi, condotti su pazienti con gliomi di grado elevato.In circa il 50% dei pazienti la cefalea è persistente, e può durare più di 6 mesi. La cefalea è spesso associata ad altri sintomi, come convulsioni (50% dei pazienti), alterazioni visive (40%), nausea e vomito (38%).Esami per la ricerca di un tumore cerebrale andrebbero condotti in qualsiasi paziente con cefalea cronica e persistente associata a nausea prolungata, vomito, convulsioni, modificazioni del pattern della cefalea, sintomi neurologici, aggravamento dei sintomi in seguito a cambi di postura. Le convulsioni sono più comuni nei pazienti con gliomi di basso grado. Il tipo di convulsione ed i sintomi neurologici associati variano in base alla localizzazione del tumore. Le convulsioni possono presentarsi con un’aura e con sintomi post-attacco. In due studi di grosse dimensioni le convulsioni facevano parte della presentazione iniziale nel 18% dei pazienti affetti da glioblastoma multiforme.

Un terzo dei pazienti con tumori di grado elevato presenta inizialmente nausea e vomito, spesso in associazione ad altri sintomi, come cefalea e convulsioni.Anche la disfunzione cognitiva può far parte della presentazione iniziale della neoplasia. I sintomi di disfunzione cognitiva possono comprendere modificazioni di memoria, della capacità di attenzione, orientamento, linguaggio, delle funzioni creative, della personalità, nonché alterazioni funzionali nelle attività della vita di tutti i giorni (es. sonno, appetito). Questi sintomi possono essere causati dalla neoplasia stessa, dall’epilessia associata alla neoplasia, oppure da interventi terapeutici di tipo chirurgico, chemioterapico, dalla somministrazione di corticosteroidi, antiepilettici, dalla radioterapia. I sintomi di disfunzione cognitiva sono più comuni tra i pazienti con gliomi di basso grado, a causa della sopravvivenza prolungata di questi pazienti e degli effetti cumulativi del trattamento. I tumori con origine a livello degli emisferi cerebrali dominanti sono più frequentemente associati a disfunzione cognitiva rispetto a quanto descritto per le neoplasie con origine dall’emisfero non-dominante. La disfunzione cognitiva è solitamente progressiva, anche in presenza di un trattamento aggressivo. I sintomi associati a disfunzione cognitiva possono essere scambiati per sintomi di tipo depressivo, con conseguente ritardo diagnostico. In aggiunta ad un’accurata raccolta anamnestica e ad un attento esame obiettivo andrebbero condotti anche un esame del fondo oculare ed una valutazione neurologica mirata, con esame dei nervi cranici, delle funzioni motorie, sensitive e cerebellari, nonché dei riflessi tendinei.

Efficacia e sicurezza del bevacizumab nei glioblastomi

Sulla rivista Current Medicinal Chemistry (gennaio 2012) è stato pubblicato un articolo
sull’efficacia e sicurezza di un farmaco biologico anti-VEGF: il bevacizumab.
Si è valutato il profilo di sicurezza del farmaco nel trattamento del glioblastoma (GBM), tumore maligno e molto aggressivo della glia la cui sopravvivenza è stimata in circa 14 mesi dopo la diagnosi , a seguito di radioterapia, intervento chirurgico e chemioterapia. Negli ultimi anni gli approcci terapeutici sono enormemente migliorati, anche se tutt’oggi rappresenta una patologia letale.

Solo circa il 3.4% dei pazienti sopravvive a quasi cinque anni dall’inizio della terapia.
Altro problema dei GBM è legato al fatto che tutti si ripresentano dopo la terapia iniziale, limitando cosi la sopravvivenza dei pazienti del 20-25% entro 1 anno dalla diagnosi di recidiva. Lo sviluppo di una terapia target-mirata che blocchi l’angiogenesi portò all’utilizzo del bevacizumab in questo tipo di tumore, sia in progressione che recidivo.> Come agisce il bevacizumab? Si tratta di un anticorpo monoclonale umanizzato che lega il VEGF-A, responsabile dell’angiogenesi. Si impedisce cosi l’interazione della citochina con i suoi recettori (VEGFR1-VEGFR2) a livello endoteliale. Si blocca cosi l’angiogenesi e l’accrescimento della massa tumorale.

Come accennato prima il glioblastoma multiforme presenta una prognosi molto bassa, 14-15
mesi,ma fortunatamente l’incidenza è molto bassa, tanto è vero che si può parlare di malattia rara. Il 18.5% di tutti i tumori cerebrali è rappresentato dai GBM. Le cellule gliali espletano diverse funzioni, oltre a quella dell’ossigenazione, anche sviluppo, nutrimento e trasduzione di segnali nonché sono coinvolte nella neurotrasmissione.

Si è visto come geni come quello dell’ Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) sul cromosoma 7, sia sovra espresso o amplificato nei gliomi. Oppure, come il gene oncosoppressore p53 sul cromosoma 17, o il PTEN , che regola in negativo il fattore di proliferazione, sono deficienti nei casi di glioblastoma.

Come tutte le cellule cancerogene, anche in quelle gliali-tumorali abbiamo un aumento del
metabolismo e quindi una carenza di ossigenazione: ipossia. Ciò induce un aumento nella
trascrizione del gene pro-oncogeno HIF (fattore inducente ipossia).
Quest’ultimo,come sappiamo, è direttamente coinvolto nella trascrizione del VEGF-A, oltre che di altre citochina quali il TGF a e p. Il GBM è uno dei tumori più vascolarizzati, in cui il VEGF è un importante fattore altamente espresso in alcune aree necrotiche , a rischio di ipossia e in quelle regioni caratterizzate da elevata proliferazione endoteliale. VEGF and Angiogenesi > VEGF Fisiologia e regolazione.

Col termine angiogenesi intendiamo la formazione di nuovi vasi sanguigni, che negli adulti in
condizioni fisiologiche espleta il suo effetto durante il ciclo mestruale e nella placenta in
gravidanza.
Alcune malattie, però, sono state associate ad un riarrangiamento del processo angiogenetico
(tumori, diabete, infiammazioni).
Il gene del VEGF (localizzato sul cromosoma 6) comprende diverse isoforme, VEGF-A, VEGF-B,
VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E e il fattore di crescita della placenta (PIGF).
> VEGF e trasduzione del segnale
Attualmente sono stati individuati tre recettori del VEGF: VEGFR1-2-3. Il VEGFR2 è il recettore
coinvolto nell’angiogenesi e nella permeabilità vasale, recettore di tipo tirosin-chinasico che
determina la cascata delle chinasi (sono coinvolti Raf-MAPK chinasi, MEK).
Il VEGFR1,invece, modula l’attivazione del VEGFR2 e sembra giochi un ruolo più marginale
nell’angiogenesi dell’adulto.
Nelle cellule tumorali è il VEGF-A che viene secreto, attivando il VEGFR2 sito sulle cellule
endoteliali; si stimola la crescita e mitosi endoteliale.
Sempre più sta emergendo il ruolo importante delle neuropiline (NRP family), recettori del VEGFA
non tirosin chinasici, isolati per la prima volta a livello neuronale e poi evidenziati anche
nell’endotelio. Sembra siano coinvolte anche nello sviluppo neuronale.
Molecole come le angiopoietine (Ang-1 e Ang-2) sono implicate nel mantenimento del sistema
vascolare e si sta facendo strada un loro potenziale uso nella terapia mirata del GBM.

> VEGF and Glioma
E’ stato dimostrato come nei casi di GBM si produca 11 volte più VEGF-A rispetto ad altri tumori a basso grado di malignità. Si deduce, quindi, che più alto è il grado di malignità e maggiore la progressione della proliferazione incentivata dagli alti livelli di VEGF-A,come succede dei glioblastomi.
L’espressione del VEGF nei gliomi coinvolge le aree con necrosi ed ipossia Uso del bevacizumab e trattamento dei glioblastomi Il bevacizumab (Avastin; Genentech, South San Francisco, CA) è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 che lega il VEGF-A, impedendone l’interazione con i suoi due recettori più importanti per l’angiogenesi (VEGFR1-2). Si tratta del primo agente anti-angiogenetico autorizzato dalla Food and Drugs Administration (FDA).

Gli studi pre-clinici dimostravano come l ‘uso del farmaco in ratti affetti da glioma portava ad un decremento dell’angiogenesi tumorale e stimolava l’apoptosi. Successivamente vennero osservati una riduzione del diametro vasale, della permeabilità insieme ad una riduzione della pressione del fluido interstiziale.

Da qui l’utilizzo del farmaco in sinergismo alla chemioterapia classica. Alcuni autori, oggi, sostengono che la molecola induca una normalizzazione morfologica e funzionale della vascolarizzazione del GBM ed una riduzione della permeabilità vasale. La dose di bevacizumab nei tumori maligni va da 5 mg/Kg a 15 mg/Kg ogni 2-3 settimane (vedi tab
1.1 per valori di farmacocinetica). Nel Maggio 2009 la FDA ha approvato l’uso del farmaco in monoterapia in pazienti affetti da GBM in progressione, alla dose di 10 mg/Kg e.v. ogni 2 settimane.

Efficacia del bevacizumab nel Glioblastoma
L’intervento chirurgico, la radioterapia e l’aggiunta di temozolamide (in fase III di trial) hanno dato
buoni risultati sulla sopravvivenza dei pazienti affetti da GBM, ed attualmente è uno standard
terapeutico utilizzato.
Sono stati provato diversi agenti chemioterapici nei casi di GBM ricorrente, ma le risposte erano
drammaticamente basse, tra 5-9%.
Dapprima sono stati considerati trials clinici a base di bevacizumab con irinotecan (terapia già in
uso nel Ca colon-retto metastatico).
La fase II del trial dimostrava che 20 dei 35 pazienti (57%) mostravano una parziale risposta
positiva. Successivamente, lo studio BRAIN (sponsorizzato dalla Genetech) con bevacizumab, con
0 senza irinotecan, e dopo temozolamide, dimostrava una risposta del 38%.
1 pazienti furono divisi in due gruppi: solo bevacizumab alla dose di 10 mg/Kg (85 pz), e
bevacizumab in combinazione con irinotecan (82 pz).
Per i pazienti trattati con bevacizumab e irinotecan la risposta positiva era del 50.3% e la
sopravvivenza media di 8.9 mesi; nell’altro trial clinico il bevacizumab dava risposta positiva in quasi il 28% dei casi, con una media di sopravvivenza di 9.2 mesi. Da qui l’approvazione del bevacizumab da parte della FDA nel GBM.
Oltre a trial con il bevacizumab, recentemente in fase II è stato valutato l’uso della temozolamide (50 mg/m2) aggiunto al bevacizumab.
Nel 2011 ci si cimentò nella procedura del trial AVAglio per valutare l’efficacia del bevacizumab in combinazione con radioterapia e temozolamide per pazienti affetti da nuova diagnosi di GBM. I risultati sono stati incoraggianti, con risposte positive nel 87% dei casi.
Furono, poi, portati avanti trials clinici per la valutazione di casi di GBM ricorrente; venne considerato un trattamento a base di carboplatino, irinotecan e bevacizumab. La percentuale di sopravvivenza a 6 mesi (PFS-6) fu del 46.5%, non mostrando dei vantaggi rispetto all’uso di bevacizumab solo ed inoltre portava ad un peggioramento della qualità della vita.
In Europa il bevacizumab non è approvato ancora per il trattamento dei GBM, cosi sono cominciati studi di fase III in pazienti con nuova diagnosi di GBM. Recentemente, Wong et al riportarono una meta-analisi di 15 studi pubblicati dal 2005 al 2009, che avevano coinvolto 548 pazienti facenti uso di bevacizumab in caso di GBM ricorrente. La media di sopravvivenza era di 9.3 mesi.
I risultati sottolineavano come nel 6% dei casi avevamo risposta completa, nel 49% risposta parziale e 29% malattia stabile.
La riduzione dell’edema era comunque un punto a favore dell’anticorpo monoclonale. Si vide , però, che la terapia antiangiogenetica, sola o in combinazione con radioterapia, induceva ad un aumento della motilità delle cellule tumorali e quindi dell’invasione metastatica.. Ciò perché il blocco vascolare portava ad un aumento dell’ipossia che indurrebbe acidosi, fattore protettivo per le cellule tumorali.
In realtà il meccanismo di azione del bevacizumab rimane ancora poco chiaro e si pensa che possa essere regolato da fattori intratumorali, suggerendo cosi il bisogno di una terapia target specifica o farmaci che agiscano sul metabolismo a fianco della terapia anti-angiogenetica.
Infatti, a livello molecolare si è visto un aumento di lattato e alanina, insieme con un induzione del HIFla ed una attivazione della via del fosfatidil-inositol-3-kinasi e come sappiamo,infatti, il metabolismo glicolitico gioca un ruolo importante nell’invasione metastatica.

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