Bologna shock, dopo trapianto di reni muore di legionella: Nas alla ricerca del batterio Killer

Un uomo di 59 anni, manager della Montenegro è morto al Sant’Orsola a causa della Legionella in seguito ad un trapianto di reni. Il paziente pare sia stato operato lo scorso settembre ed a poco più di 2 settimane dall’intervento avrebbe avuto un peggioramento delle sue condizioni di salute e nello specifico della funzione renale e respiratoria tanto che il 23 settembre dalla terapia intensiva di nefrologia sarebbe stato ricoverato nella terapia intensiva trapianti per l’assistenza ventilatoria. Purtroppo le cure non hanno sortito alcun effetto e nella giornata di domenica è arrivato il decesso segnalato proprio dallo stesso Policlinico alla Procura, affinché venissero effettuati tutti gli accertamenti necessari. Pare che sia stata aperta un’inchiesta per omicidio colposo come atto dovuto e i Pm hanno inviato i NAS al Sant’Orsola al fine di acquisire tutta la documentazione medica e nei prossimi giorni verrà effettuata l’autopsia sul corpo del 59enne.

Il Policlinico ha spiegato che le indagini radiologiche eseguite risultavano compatibili con il sospetto diagnostico di polmonite bilaterale, mentre gli accertamenti microbiologici erano positivi per la ricerca di legionella pneumonia e soltanto a quel punto sarebbero scattate le terapie antibiotiche per cercare di salvare la vita al paziente ma tutti gli sforzi dei sanitari non hanno raggiunto il risultato sperato, perché come abbiamo già anticipato, il paziente è deceduto la scorsa domenica. Adesso resta da capire se il paziente abbia contratto il batterio nel periodo precedente al Ricovero, oppure se questa sia avvenuta durante la degenza e per questo motivo intanto nel Policlinico è stato attivato un programma di sorveglianza e controllo del rischio legionella.

Nello specifico al padiglione 15 dove è collocata la terapia intensiva nefrologia e nel padiglione 5 della terapia intensiva trapianti pare siano installati sistemi autonomi di disinfezione dell’acqua calda sanitaria con produzione dosaggio automatico di biossido di cloro e l’ultimo campionamento microbiologico è stato effettuato come previsto dal documento di valutazione dei rischi di 17-18 luglio 2017 alla terapia intensiva neurologia, e il 12 settembre presso il reparto di terapia intensiva trapianti risultando in entrambi i casi conformi.

Il Policlinico, inoltre, ha diffuso un altro comunicato nel quale si legge che i lavandini delle stanze di degenza della terapia intensiva nefrologia della terapia intensiva trapianti, presso cui è stato ricoverato il paziente sono dotati di filtri antibatterici.”La Direzione del policlinico ha incontrato martedì mattina i famigliari esprimendo loro le condoglianze e garantendo la massima disponibilità per contribuire a ricostruire le cause di quanto accaduto“, scrive il Sant’Orsola in una nota. Le indagini attualmente sono eseguite dai carabinieri in atto dal dipartimento di sanità pubblica dell’ausl di Bologna, al fine di accertare il come e dove il paziente over signor Casalini abbia contratto l’infezione che lo ha ucciso. Lo scorso lunedì i Nas hanno già ispezionato due reparti dove era ricoverato il paziente, al fine di verificare la presenza della legionella.

La legionellosi

Nell’agosto del 1976 oltre 4000 persone si riunirono al Bellevue Stratford Hotel di Filadelfia (USA) per l’annuale congresso dell’American Legion. In quella circostanza 221 soggetti si ammalarono con un quadro clinico di polmonite e 34 di essi morirono. Indagini effettuate dal Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sui campioni di polmone prelevati durante l’autopsia delle persone decedute, rilevarono circa 6 mesi dopo, la scoperta di un batterio gram negativo , non identificato in precedenza, a cui fu dato il nome di Legionella pneumophila e la polmonite da esso causata venne chiamata Malattia del Legionario. Nello stesso hotel nel 1974, 11 persone che si trovavano per un altro congresso, si ammalarono di Malattia del legionario tuttavia questa epidemia rimase misconosciuta fino alla successiva scoperta di Legionella pneumophila .
La prima epidemia nota di Malattia del legionario nel 1965 presso un ospedale psichiatrico di Washington DC in cui 81 pazienti si ammalarono di polmonite e 15 di essi morirono. Studi sierologici retrospettivi su sieri conservati per 12 anni rivelarono una sieroconversione per L. pneumophila nell’85% dei pazienti.

Il primo isolamento di Legionella pneumophila avvenne nel 1947 dal sangue di un paziente con una malattia respiratoria febbrile usando l’inoculo in cavia . Studi successivi effettuati 30 anni dopo rivelarono che tale batterio era Legionella pneumophila.
Con il termine legionellosi si definiscono tutte le malattie causate dal genere Legionella, inclusa la Malattia del Legionario, la Febbre di Pontiac e le infezioni focali non polmonari.
In Italia i primi casi di legionellosi si sono stati notificati nel 1978 da autori danesi che diedero notizia di tre casi clinici confermati e di altri 7 probabilmente riconducibili a legionellosi in turisti che avevano soggiornato presso un albergo sul Lago di Garda. L’anno dopo in un albergo presso il Lido di Savio si verificò un’ epidemia di legionellosi con 23 casi di malattia e due decessi. Successivamente nel 1981 altri 18 casi vennero notificati sempre nel Lido di Savio e ciò spinse le autorità sanitarie ad attivare un programma di sorveglianza territoriale . Negli anni successivi altri casi vennero notificati nella stesa area in alberghi diversi.

La prima grande epidemia in Italia, causata da una torre di raffreddamento si è verificata nell’agosto del 1995 a Sestri Ponente con 34 casi confermati. In quella occasione i casi di malattia vennero individuati in un raggio di 3 km. La fonte di Nel 2003, tra il mese d’agosto e ottobre, 15 casi di Malattia del Legionario si verificarono in un quartiere di Roma. In questa epidemia la localizzazione dell’emissione della torre evaporativa era posta, insolitamente, sul marciapiede della strada transitato da passanti. Nel 2006 a Venezia si verificarono 9 casi di legionellosi ed anche in questo caso la fonte più probabile (non dimostrata attraverso confronto genomico dei ceppi ambientali ed umani) fu una torre di raffreddamento.

Descrizione del patogeno
La legionella appartiene all’ordine tassonomico delle Legionellales, che include la famiglia delle Coxiellaceae e Legionellaceae. Coxiella burnetii, un parassita intracellulare obbligato ed agente eziologico della febbre Q, membro della famiglia delle Coxiellaceae è il batterio più vicino alla famiglia delle Legionellaceae è costituita dal singolo genere Legionella, di cui si conoscono 56 specie, sottospecie incluse, con oltre 70 sierogruppi (http://www.dsmz.de/bactnom/bactname.htm). Il 20% delle specie note sono causa di malattia per l’uomo. La causa più comune di malattia è Legionella pneumophila che è costituita da 16 sierogruppi. Altre sette specie contengono almeno 2 sierogruppi e le rimanenti specie che contengono un sierogruppo soltanto. Legionella pneumophila sierogruppo 1 è stata la causa dell’epidemia di Filadelfia ed è responsabile del 95% delle infezioni in Europa e dell’85% nel mondo.

Le legionelle sono dei sottili bacilli Gram-negativi aerobi , non capsulati di dimensioni variabili tra i 0,3-0,9 pm di larghezza e i 2-20 pm di lunghezza, spesso provvisti di uno o più flagelli. Esse hanno particolari esigenze nutritive e non crescono nei comuni terreni per batteriologia ma su un terreno con carbone ed estratto di lievito, tamponato a pH 6,9. L-cisteina è un aminoacido critico per la crescita, mentre i ketoacidi e lo ione ferrico stimolano la crescita. Il carbone attivo assorbe e detossifica gli acidi grassi. Non fermentano carboidrati ed utilizzano aminoacidi come fonte di energia. Sono aerobi obbligati e crescono in un intervallo di temperatura da 20 a 42°C. Serbatoio naturale di Legionella è l’ambiente acquatico, dove può trovarsi in forma planctonica o all’intemo di amebe; ambienti umidi e tiepidi, come ad esempio i sistemi di conduttura delle acque, i condizionatori dell’aria e le torri di raffreddamento dei sistemi industriali, rappresentano la nicchia ideale per la riproduzione del batterio.
Legionella produce diversi enzimi e potenziali tossine che si possono trovare nel sovranatante di colture o in lisati batterici , tra cui: emolisine, proteasi, esterasi, fosfolipasi, amino peptidasi ed endonucleasi. Il ruolo di questi prodotti nella patogenesi e nel danno dei tessuti deve ancora essere completamente delucidato poiché molte di queste proteine sono prodotte da ceppi virulenti nelle infezioni sperimentali in animali da laboratorio.

Ecologia
La conoscenza dell’ecologia di Legionella costituisce un prerequisito essenziale per determinare le aree a rischio di colonizzazione e per attuare le adeguate misure di controllo e prevenzione. Le legionelle sono ubiquitarie negli ambienti acquatici naturali (laghi, fiumi,sorgenti termali , etc) ed artificiali (impianti idrici degli edifici, torri di raffreddamento , etc)e la loro capacità di persistenza e moltiplicazione è legata ad una serie di condizioni ambientali, in realtà, non troppo restrittive. Sono acido-tolleranti e mostrano una notevole resistenza nei confronti delle alte temperature ( sono state isolate anche da sistemi di acqua calda fino a 66 C°). Alcuni studi hanno mostrato che Legionella pneumophila viene ritrovate a temperature che vanno da 5 a oltre i 50°C e si moltiplica naturalmente in acqua a temperature comprese tra i 25 e i 45 °C, con un intervallo ottimale di temperatura di 32-42 °C, in cui è anche più probabile l’isolamento di ceppi in coltura. Lo stato planctonico in condizioni ottimali di temperatura e pH, non è sufficiente per la moltiplicazione e la sopravvivenza di Legionella che avviene invece in amebe a vita libera (Acanthamoeba, Naegleria e Hartmanella.ed altre) sia negli ambienti naturali che artificiali. Le amebe infettate da Legionella sono state trovate in un consorzio di microrganismi organizzato a costituire un biofilm. Oltre alla sopravvivenza nelle amebe le legionelle allo stato planctonico possono entrare in uno stato caratterizzato da una bassa attività metabolica chiamato “vitale ma non coltivabile” che le rende difficili da recuperare dall’ambiente e più resistenti ai biocidi. Le legionelle, le amebe e altri microrganismi si distaccano costantemente dal biofilm a causa di variazioni di pressione e di flusso passando allo stato planctonico. I cambiamenti ambientali che distruggono il biofilm possono dar luogo ad un improvviso rilascio di Legionella nell’acqua circostante. Se quest’acqua aerosolizzata (attraverso una doccia, una torre di raffreddamento, una fontana, una vasca idromassaggio, etc) è inalata o aspirata i batteri possono causare malattia in un ospite suscettibile.

Trasmissione della malattia
La trasmissione del patogeno avviene infatti mediante inalazione o microaspirazione di aerosol contaminati, mentre non è stata mai osservata trasmissione interumana. Nell’ambiente l’ospite naturale è rappresentato da protozoi, ma attraverso diversi processi evolutivi, Legionella ha acquisito la capacità di infettare anche i macrofagi alveolari umani e di sopravvivere e moltiplicarsi al loro interno. La legionellosi è una malattia a suscettibilità d’ospite e sono maggiormente colpite le persone anziane, i fumatori o le persone affette da patologie polmonari croniche. Particolarmente a rischio possono essere gli individui immunodepressi, affetti da diverse forme di cancro o sottoposti a trapianto d’organo; anche terapie con corticosteroidi possono essere un fattore di rischio. Altri fattori quali: la carica batterica presente nell’ambiente, il tempo di esposizione e la virulenza dei singoli ceppi di Legionella possono avere un ruolo determinante nell’acquisizione della malattia.

Forme cliniche
L’infezione da legionella si presenta in due forme: una malattia con sintomatologia simile all’influenza detta Febbre di Pontiac i cui sintomi si sviluppano in circa 12 ore e persistono per 2-5 giorni, risolvendosi spontaneamente senza trattamento antibiotico ed ha un alto tasso di attacco. La Malattia del Legionario invece è una grave polmonite che può portare al decesso se non è tempestivamente adottata una terapia antibiotica mirata. Il periodo di incubazione va da 2 a 12 giorni con una sintomatologia acuta (febbre elevata, mal di testa ,dolori addominale, etc). la mortalità è molto variabile ed è in relazione alle condizioni di base del paziente, la tempestività della terapia specifica e se la malattia è sporadica , nosocomiale o è parte di un epidemia. La mortalità più bassa è stata osservata in alcuni recenti eventi epidemici, mentre la più alta in infezioni acquisite in ospedale.

Diagnosi Microscopia
Le legionelle presentano con una morfologia tipica quando si colorano con la colorazione di Gram che inoltre è molto debole. L’uso dell’immunofluorescenza diretta mediante anticorpi monoclonali o policlonali marcati con fluoresceina-isotiocianato consente invece di osservare il batterio in campioni biologici o ambientali opportunamente trattati. Il test è specifico soprattutto usando anticorpi monoclonali, tuttavia ha una bassa sensibilità e richiede un operatore esperto.

Coltura
L’isolamento colturale è considerato il “gold standard” per la diagnosi di legionellosi . Legionella può essere ricercata nelle secrezioni dell’apparato respiratorio (espettorato, sputo, broncoaspirato, broncolavaggio,) nel parenchima polmonare e nell’essudato pleurico e pericardico. Questi campioni devono essere prelevati prima che sia stata somministrata una terapia antibiotica, opportunamente trattati per eliminare la flora interferente e inoculati in tempi brevissimi dal prelievo su terreni di coltura specifici. Con tale metodo dopo circa 3-10 giorni di incubazione si possono isolare tutte le specie di Legionella. Uno svantaggio di questa metodica risiede nel fatto che meno della metà dei pazienti con legionellosi produce espettorato e l’esito dell’analisi è spesso negativo a causa di prelievi effettuati dopo l’inizio della terapia antibiotica.

Antigene urinario
I test per la ricerca dell’antigene urinario (ELISA o immunocromatografico) sono altamente sensibili (soprattutto per Legionella pneumophila sierogruppo 1 , ma in misura molto minore, 5% circa, per altri sierogruppi ) e specifici, con tempi di esecuzione molto rapidi. Essi rappresentano pertanto i più comuni test utilizzati per la diagnosi di legionellosi. L’antigenuria può essere rilevata sin dal primo giorno dopo la comparsa dei sintomi e persiste per giorni, settimane ed anche mesi. L’antigene rilevato è un componente della porzione lipopolisaccaridica della parete cellulare di Legionella, stabile al calore.

Il test dell’antigenuria ha, inoltre, il vantaggio della più facile reperibilità del campione e di non essere influenzato dalla terapia antibiotica. Di contro può risultare difficile distinguere tra infezione acuta, fase di convalescenza, o infezione pregressa ed occorre pertanto sempre configurarlo in un quadro clinicoradiologico di polmonite. Inoltre bisogna considerare che pazienti immunocompromesi e/o ospedalizzati hanno una maggiore probabilità di avere infezione da altri sierogruppi o specie di Legionella e quindi un antigene urinario negativo. Quindi in questi casi sarebbe sempre opportuno affiancare un altro metodo diagnostico. Il test dell’antigene urinario positivo conferma la diagnosi di legionellosi, in aggiunta ai criteri clinicie/o radiologici.

Sierologia
La diagnosi di legionellosi può essere condotta anche attraverso la determinazione della presenza di anticorpi anti-Legionella pneumophila , mediante l’immunofluorescenza indiretta (IFA) o il dosaggio immuno-enzimatico (ELISA). La sensibilità dei dosaggi sierologici è bassa, come pure la specificità. La sieroconversione può richiedere diverse settimane dall’l’inizio dei sintomi, rappresentando una limitazione importante per una diagnosi tempestiva. E’ considerata valido ai fini diagnostici, un aumento di 4 volte del titolo anticorpale verso di L. pneumophila sierogruppo 1 tra due sieri prelevati nella fase acuta e convalescente della malattia. La sensibilità e la specificità della siero conversione, per le altre specie e sierogruppi, non è stata determinata e può definire soltanto un caso presunto.

Amplificazione degli acidi nucleici
L’amplificazione del DNA mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR) classica o mediante Real Time PCR può essere effettuata per la ricerca di Legionella nelle secrezioni respiratorie, nel tessuto polmonare e con meno efficienza nel siero e nelle urine. Tali metodiche sebbene considerate altamente sensibili e sufficientemente specifiche, non sono ancora validate per accertare la diagnosi di legionellosi, ma definiscono soltanto un caso presunto.

Il trapianto di rene è la terapia sostitutiva di scelta per i pazienti con insufficienza renale terminale. Infatti, a parità di età e altri fattori di rischio la sopravvivenza del paziente in dialisi è inferiore a quella del paziente trapiantato renale. Nell’ambito del trapianto renale, quello da vivente offre risultati ancor superiori a quello da cadavere.
Valutazione del ricevente
Perché un paziente con insufficienza renale terminale venga considerato “idoneo” al trapianto deve essere esclusa la presenza di neoplasie in atto, mentre per quelle pregresse deve essere trascorso un congruo periodo libero da recidive (5 anni per la maggioranza delle neoplasie). Non devono esserci ovviamente infezioni acute in atto (salvo le infezioni indicate sotto). Anche gravi coagulopatie incorreggibili rappresentano talora una controindicazione al trapianto.
Non deve esserci patologia coronarica attiva evidenziabile con indagini anamnestiche, ECG ed Ecocardiogramma. Tuttavia, anche se asintomatico, con anamnesi silente, ECG ed ecocardiogramma nella norma, ma con fattori di rischio quali età avanzata, lunga permanenza in dialisi e diabete, il paziente dovrà essere sottoposto ad accertamenti diagnostici ulteriori. Questi sono la scintigrafia miocardica con dipiridamolo, e se questa risulta positiva, la coronarografia. In presenza di lesioni coronariche stenosanti significative, il paziente potrà essere giudicato idoneo dopo che queste saranno state adeguatamente corrette mediante angioplastica o rivascolarizzazione coronarica.
E’ possibile per un paziente HBV e/o HCV positivo ricevere un trapianto di rene. Nei pazienti con HCV è necessario controllare la presenza di viremia, e, se questa risulta positiva,procedere ad una biopsia epatica. E’ preferibile infatti trattare i pazienti con epatite con terapia antivirale prima dell’esecuzione del trapianto renale. Tutti i pazienti HbsAg positivi dovrebbero essere sottoposti a biopsia epatica prima del trapianto e trattati se indicato. Nei pazienti con cirrosi scompensata HCV+ e/o HBV+ è indicato il trapianto combinato di rene e fegato. Il paziente HIV positivo può essere sottoposto a trapianto renale quando la malattia è ben controllata dalla terapia e comunque nel quadro di un protocollo ministeriale.
Valutazione del donatore
• CADAVERE: Deve essere accertata la morte cerebrale, la sieronegatività per HIV, l’assenza di rischio per patologie infettive trasmissibili, l’assenza di neoplasie. Non esiste una soglia di età per scartare un potenziale donatore. I possibili donatori vengono comunicati alla Lista Regionale Trapianti che provvede a stilare una lista di possibili riceventi in base ad un algoritmo computerizzato che tiene conto della compatibilità di gruppo sanguigno (tranne Rh) ed HLA, dell’iper-immunizzazione, della presenza di antigeni rari, differenza di età, anzianità di lista, e ri-trapianto.
Non essendo il rene un’organo salvavita, l’unica urgenza al trapianto consiste nell’assenza di accessi venosi per emodialisi.
• VIVENTE: il potenziale donatore può essere consanguineo oppure non consanguineo ma con legame affettivo accertato e con esclusione di vantaggi economici (generalmente moglie e marito). Deve esserci compatibilità di gruppo sanguigno ma non è necessaria compatibilità HLA. Il potenziale donatore deve avere una funzione renale normale, essere negativo per i marcatori di malattie virali trasmissibili (HBV, HCV, HIV) e privo di patologie sistemiche, neoplasie e infezioni in atto. In Italia la percentuale di trapianti renali non supera il 10%, perentuale di gran lunga inferiore a quelle degli USA e del nord-Europa. I donatori di rene non presentano un declino della funzione renale residua, almeno nell’arco di 25 anni.

Risposta immune
Il processo di rigetto d’organo è analogo alla risposta fisiologica contro gli antigeni non-self presenti in corso di infezioni e tumori.
La catena degli eventi immunitari alla base del rigetto si fonda sulle molecole di istocompatibilità HLA che sono glicoproteine presenti sulla superficie cellulare. Gli alleli HLA sono polimorfi (ne esistono numerose varianti) e sono codominanti (viene ereditata una delle due copie dal padre e l’altra dalla madre, entrambe poi espresse sulla superficie cellulare).
Le molecole HLA si dividono in due classi:
• HLA di classe I: HLA-A, -B e -C, sono espresse costitutivamente dalla quasi totalità delle cellule dell’organismo. Permettono l’esposizione di proteine di sintesi endogena (ad es. antigeni virali infettanti la cellula o antigeni tumorali) ai linfociti T CD8+ citotossici.
• HLA di classe II: HLA-DP, -DQ, -DR, sono espresse costitutivamente da linfociti B, monociti, macrofagi, cellule dendritiche, ecc. Permettono la presentazione di antigeni extracellulari (ad es. batterici) ai linfociti T CD4+ helper.
Le varie classi HLA sono codificate da geni vicini dello stesso cromosoma, e quindi vengono ereditate integralmente come un unico pacchetto (APLOTIPO), a meno che non si verifichi un cross-over.
Ciascun soggetto presenta linfociti circolanti in grado di riconoscere le molecole HLA di un altro soggetto (ALLOGENICHE) interagendo con loro come se si trattasse di un HLA proprio (“self”) associato ad un peptide estraneo: questi linfociti sono responsabili dell’ALLORICONOSCIMENTO o (RICONOSCIMENTO ALLOGENICO), il processo che scatena il RIGETTO ACUTO/ATTIVO CELLULARE. I farmaci immunosoppressori modificano l’ATTIVAZIONE linfocitaria che segue al processo di allo riconoscimento.
La tipizzazione tissutale di donatore e ricevente si basa sulla valutazione degli antigeni HLA-A, -B e -DR, ritenuti i più importanti per la compatibilità. Ci sono oltre 80 differenti HLA -A, -B, e -DR: questo elevato grado di polimorfismo rende difficile trovare due persone non consanguinee con profilo HLA identico.
Tra le tre coppie di HLA del donatore e le tre del ricevente possono quindi essere presenti da 0 a 6 mismatch. Più alto il numero di mismatch, minore è la compatibilità e più alto il rischio di rigetto acuto.
Una volta selezionato il potenziale ricevente del trapianto renale, si verifica che i suoi campioni di siero conservati al centro trapianti con contengano anticorpi contro gli HLA del donatore. Viene eseguito cioè il “cross-match” o cross-reazione linfocitaria che consiste nella valutazione della reazione tra siero del ricevente e linfociti B e T del donatore. Gli anticorpi contro gli HLA del donatore si chiamano ALLOANTICORPI. La presenza di anticorpi preformati contro i linfociti T controindica il trapianto, mentre gli anticorpi preformati contro i solo linfociti B sono solo un fattore di rischio di rigetto, ma non una controindicazione al trapianto. Lo sviluppo di anticorpi anti-HLA dopo il trapianto causa il RIGETTO ACUTO ANTICORPO-MEDIATO. Questo, al contrario del rigetto acuto/attivo cellulare, si sviluppa pressoché esclusivamente nelle prime tre settimane dal trapianto e clinicamente è sempre di grado severo.
Farmaci immunosoppressori
Per prevenire il rigetto d’organo è sempre necessario ricorrere alla immunosoppressione farmacologia, tranne che per il trapianto tra gemelli monozigoti. Anche senza mismatch HLA tra donatore e ricevente è necessario mantenere un livello di immunosoppressione durante tutta la vita.
La strategia farmacologica consiste in tre fasi:
– Induzione-, utilizzo di alte dosi di farmaci immunosoppressori immediatamente dopo il trapianto e nei primi giorni post-trapianto sino a raggiungere i livelli di “mantenimento”.
– Mantenimento. La terapia rimane invariata, con farmaci somministrati generalmente per os. Spesso si opera una lenta riduzione della posologia dei farmaci stessi nel corso di mesi ed anni per ridurne al minimo gli effetti collaterali ed avversi.
Terapia antirigetto-, trattamento del rigetto acuto quando questo si instaura. Generalmente utilizzati farmaci a somministrazione endovenosa.
– Il protocollo di mantenimento attualmente più impiegato si basa spesso su una triplice terapia con steroide, un inibitore della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus), e un antiproliferativo (ad es. micofenolato). Malgrado gli inibitori della calcineurina siano i farmaci storicamente più importanti, vi sono attualmente vari protocolli terapeutici che non ne prevedono l’uso. He\Yinduzione si usano generalmente immunoglobuline con attività immunomodulante sui linfociti e/o che ne inducano la deplezione. Nel trattamento del rigetto acuto/attivo cellulare si utilizzano generalmente boli endovenosi di steroidi e/o farmaci che causano deplezione linfocitaria. Nel trattamento del rigetto acuto anticorpo-mediato si fa spesso ricorso, fra le altre cose, alla plasmaferesi per rimuovere gli alloanticorpi e alla somministrazione di immunoglobuline ad alte dosi, che hanno attività immunomodulante e ostacolano il danno complemento-mediato degli allo anticorpi stessi.
STEROIDI: permettono una immunosoppressione “aspecifica”. Gli effetti indesiderati principali consistono in alterato metabolismo glucidico (sindrome metabolica e diabete), dislipidemia, incremento ponderale, osteoporosi (fratture) ed osteonecrosi, cataratta, ipertensione, acne, alterazioni comportamentali.
AZATIOPRINA: analogo purinico, blocca la proliferazione delle cellule immunitarie impedendo loro di sintetizzare il DNA. Effetti indesiderati sono leucopenia, piastrinopenia, anemia megaloblastica, danno epatocellulare, ittero colestatico, alopecia. Il dosaggio va ridotto in caso di alterata funzione epatica e non va associato alla somministrazione di allopurinolo. Questo farmaco è attualmente poco usato nei nuovi protocolli terapeutici.
MICOFENOLATO (MOFETILE [CellCept®] o SODICO [Myfortic®]): blocca la sintesi de-novo delle purine nei linfociti, risultando più efficace dell’azatioprina contro il rigetto precoce. Gli effetti collaterali principali sono la depressione midollare e dolori addominali spesso associati a diarrea. Viene inattivato dal fegato per glucuronidazione, ma è poi è sottoposto ad un ricircolo enteroepatico. Il ricircolo enteroepatico è inibito dalla ciclosporina e non dal tacrolimo, per cui l’associazione tra ciclosporina e micofenolato richiede solitamente dosaggi più elevati di micofenolato che non quando questo viene associato al tacrolimo.
INIBITORI DELLA CALCINEURINA : CICLOSPORINA (Sandimmun Neoral®) e TACROLIMO (Prograf®): inibiscono la produzione di IL-2, essenziale nell’attivazione e proliferazione dei linfociti T. Vengono metabolizzati dal citocromo P450 CYP3A4 ed eliminati per via epato- biliare. Il principale effetto collaterale è la nefrotossicità, causata da una vasocostrizione delle arteriole renali inizialmente reversibile e poi da danni strutturali irreversibili. Altri effetti collaterali sono l’ipertensione, l’iperlipemia, l’iperpotassiemia ed ipomagnesemia, iperuricemia, neurotossicità periferica (parestesie, tremori), aumento dei valori della bilirubina e colelitiasi, irsutismo, iperplasia gengivale. La ciclosporina più del tacrolimo tende a provocare iperlipemia e ipertensione, mentre il diabete e gli effetti neurotossici sono più frequenti col tacrolimo
Farmaci che inibiscono il citocromo P450 CYP3A4 aumentano i livelli ematici degli inibitori della calcineurina; il contrario viene causato dai farmaci che inducono lo stesso citocromo. Di conseguenza in caso di somministrazione di farmaci antifungini imidazolici quali il fluconazolo, di antibiotici quali i macrolidi o le tetracicline, di farmaci antipertensivi calcioantagonisti non diidropiridinici quali il verapamil e diltiazem andrà ridotta la posologia della ciclosporina, che andrà invece aumentata in caso di assunzione di rifampicina (circa il doppio), carbamazepina, fenobarbital e, talora, isoniazide. Cautela occorre avere nell’uso di alte dosi di farmaci ipolipemizzanti quali le statine metabolizzate dal CYP3A4 per il rischio di effetti epatotossici o di rabdomiolisi.
INIBITORI mTOR: SIROLIMUS (Rapamune®) e EVEROLIMUS (Certican®): macrolidi che bloccano la traduzione del segnale dell’IL-2, inibendo il ciclo cellulare. Gli effetti avversi più frequenti consistono in anemia, piastrinopenia, leucopenia ed iperlipemia. Aggravano gli effetti neurotossici e iperlipemizzanti degli inibitori della calcineurina ma possono essere utilizzati in protocolli di mantenimento che non facciano uso di questi ultimi. Le interazioni farmacologiche sono simili a quelle degli inibitori della calcineurina poiché sono in parte metabolizzate dal citocromo P450 CYP3A4. A causa della sua lunga emivita, il sirolimo viene somministrato una volta al giorno, l’everolimo viene invece somministrato due volte al giorno.
I farmaci immunosoppressivi anti-rigetto elencati sopra possono richiedere aggiustamenti posologici in caso di insufficienza epatica. E’ comunque disponibile il dosaggio piasmatico di ciclosporina, tacrolimo, sirolimo, everolimo e micofenolato.

ANTICORPI BLOCCANTI LE MOLECOLE COSTIMOLATORIE: BELATACEPT. Inibisce il cosiddetto “segnale 2” dell’interazione tra cellula presentante l’antigene e cellula T, bloccando l’interazione del CD80 e CD86 e il recettore CD28 sulle cellule T. E’ un farmaco a somministrazione parenterale che si usa anche nella fase di mantenimento, in protocolli terapeutici che non prevedono l’impiego deN’inibitore della calcineurina.
ANTICORPI BLOCCANTI IL RECETTORE DELL’IL-2 (anti-CD25). Il basiliximab e daclizumab è costituito da anticorpi monoclonali diretti contro il recettore dell’IL-2, che impedisce l’espansione clonale dei linfociti T.
ANTICORPI POLI- e MONOCLONALI CHA CAUSANO DEPLEZIONE LINFOCITARIA: le
timoglobuline (siero antilinfocitario) sono anticorpi policlonali di coniglio diretti contro i linfociti T umani (ma attivo anche contro i linfociti B). Sono utilizzate nell’induzione del trapianto e nel trattamento del rigetto cellulare steroido-resistente. L’OKT3 (anti-CD3) è una miscela di anticorpi monoclonali anti-CD3 che impedisce ai linfociti T maturi il riconoscimento e la risposta ad alloantigeni. I pazienti trattati hanno una maggiore suscettibilità ad infezioni da CMV ed EBV (quest’ultimo causa di malattie linfoproliferative post-trapianto). Altri anticorpi monoclinali utilizzati nel trapianto sono l’alentuzumab (anti- CD52) diretto contro varie linee cellulari (cellule B e T, monociti, macrofagi, cellule NK), e il rituximab (anti-CD20) diretto contro i linfociti B.
Intervento chirurgico
Il rene trapiantato viene solitamente posizionato nel retroperitoneo in fossa iliaca. Viene anastomizzata prima la vena renale generalmente con la vena iliaca esterna, poi l’arteria renale solitamente con l’arteria iliaca esterna. Per ultimo l’uretere viene impiantato nella vescica tramite un tunnel sottomucoso analogo a quello naturale al fine di prevenire il reflusso.
Ripresa funzionale
La ripresa della diuresi può verificarsi già nelle prime ore ma può anche ritardare giorni e settimane. Tale ritardo dipende da fattori legati al “procurement” dell’organo quali il tempo di ischemia (cioè tempo di attesa dal prelievo al trapianto), fattori legati al donatore (shock, ipoperfusione, età del donatore e qualità del rene), e fattori legati al ricevente (ipotensione, farmaci o agenti nefrotossici). Questi fattori possono infatti favorire la comparsa di una necrosi tubulare acuta. In caso di mancata ripresa funzionale o di rialzo della creatinina nel primo mese è indicato eseguire un eco-doppler dei vasi renali (per escludere la trombosi venosa e la stenosi arteriosa) e successivamente una biopsia renale. Un ritardo nella ripresa funzionale può obbligare comunque a continuare temporaneamente il trattamento sostitutivo dialitico.
IL RIGETTO
Si distingue in A) iperacuto e accelerato B) acuto (cellulare acuto/attivo o anticorpo-mediato) e C) cronico.
AI IPERACUTO: si verifica dopo minuti o massimo ore dal trapianto, con trombosi arteriosa e emorragia ed è causato da anticorpi preformati contro il gruppo sanguigno ABO o l’HLA del donatore. ACCELERATO: si verifica tra il 2° e 4° giorno dal trapianto, anch’esso con trombosi arteriosa ed emorragia ed è mediato da anticorpi rivolti contro l’HLA del donatore o da anticorpi preformati contro altri antigeni del trapianto. Queste forme sono oggi virtualmente scomparse, perché prevenute dalle moderne tecniche per le reazioni di linfocitotossicità (“Cross-Match”).
B) ACUTO: si verifica nel 15-30% dei pazienti più spesso nei primi mesi. Se molto tardivo è suggestivo di scarsa compliance alla terapia. La forma classica e più comune di rigetto acuto è definita rigetto CELLULARE ACUTO/ATTIVO. Se vi sono evidenze di danno legato alla presenza di alloanticorpi e all’attivazione del complemento si parla di rigetto acuto ANTICORPO-MEDIATO. Gli anticorpi, quando presenti, sono diretti contro le molecole HLA del donatore e/o contro altri tra cui alcuni antigeni endoteliali. Clinicamente si verifica un aumento della creatininemia ed occasionalmente una riduzione della diuresi, mentre sono rari il dolore in sede di trapianto e l’aumento della consistenza del rene. Fattori associati a maggior rischio di rigetto acuto sono immunizzazioni pregresse (altri trapianti, trasfusioni di sangue od emoderivati, gravidanze, aborti, elevato score di Panel Reactive-Antibodies), razza nera, ritardata ripresa funzionale. Il rigetto acuto è generalmente controllabile, purché venga riconosciuto tempestivamente e venga intrapresa una terapia adeguata.
C) CRONICO: Definito nell’ambito della cosiddetta “nefropatia cronica da trapianto”, che può riconoscere fra l’altro anche cause non immunologiche come la tossicità degli inibitori della calcineurina. Si può verificare sin dai primi mesi ed è la causa principale di perdita di funzione renale. Clinicamente si manifesta come un incremento progressivo della creatininemia con ipertensione e proteinuria lieve-moderata (l-2g/die). Il trattamento del rigetto cronico è difficile e controverso.
La diagnosi del rigetto si basa sul sospetto clinico seguito dall’esame della biopsia renale, che attualmente viene eseguita sul 20-30% dei nuovi trapianti ed è solo raramente gravata da complicanze emorragiche (<5% di cui <1% gravi).
Complicanze CARDIOVASCOLARI
Sono le cause di morte più frequenti nel trapianto renale, per le alterazioni cardiache e vascolari causate dal precedente stato uremico, dalla dislipidemia, ipertensione e sindrome metabolica (associata all’uso di steroidi di inibitori della calcineurina o di inibitori mTOR), e dalla malattia di base (diabete mellito, glomerulopatie con sindrome nefrosica, etc).
Complicanze INFETTIVE
• Le infezioni nel primo mese sono quelle nosocomiali di origine batterica (infezioni urinarie, della ferita chirurgica, del tratto respiratorio e degli accessi venosi).
• Dal 2° al 6° mese sono assai frequenti le infezioni opportunistiche virali, micotiche e parassitarle. In presenza di una infezione opportunistica importante è necessario ridurre della terapia immunosoppressiva. Le infezioni più tipiche del trapianto sono quelle legate agli Herpes Virus (specie HSV-1 e -2, VZV, EBV, CMV, e HHV-8)
o Le infezioni da CMV (citomegalovirus) possono verificarsi in seguito al primo contatto con il virus o alla riattivazione di contatti pregressi. La profilassi viene effettuata per tutti i donatori con IgG anti-CMV negative che ricevono un organo IgG anti-CMV positivo e per quelli a cui viene somministrata una terapia immunosoppressiva maggiore (OKT3, timoglobuline). Si basa sull’uso di farmaci antivirali quali il gancyclovir, il valgancyclovir o il valaciclovir. I segni e sintomi dell’infezione, non sempre presenti, comprendono febbre, astenia, leucopenia, epatite, talora disturbi gastrointestinali, artrite, e assai raramente la retinite. E’ però la polmonite la complicanza più temibile. La diagnosi di infezione da CMV si fonda sulla ricerca quantitativa dell’antigene pp65 (n° nuclei per vetrino con 200.000 leucociti), il risultato è fornito in < 24 h. La ricerca su plasma del DNA di CMV tramite PCR è una metodica più sensibile (specialmente in caso di leucopenia) ma fornisce un risultato semi-quantitativo, non standardizzato e relativamente tardivo (solo dopo 48 ore), o Le infezioni sintomatiche da EBV (virus Epstein-Barr) nel trapiantato renale possono manifestarsi come attivazione linfocitaria policlonale tipo mononucleosi infettiva, o sottoforma di veri e propri linfomi. Queste malattie linfoproliferative vanno tutte sotto il nome di PTLD (Post-transplant lymphoproliferative disorder). La presentazione clinica più frequente di queste forme è la febbre. Le forme PTLD tumorali (monoclonali) si distinguono dai linfomi della popolazione generale perché sono frequentemente associte a EBV, sono a cellule B nel 90% dei casi, e coinvolgono spesso l’organo trapiantato e il sistema nervoso centrale. La PTLD tardive, cioè sviluppatesi dopo oltre un anno dal trapianto, non sono associate di freqente all’infezione da EBV ed hanno una prognosi più infausta perché, a differenza di quelle sviluppatesi nel primo anno, regrediscono meno facilmente con la riduzione dell’immunosoppressione e l’uso terapia antivirale. Il trattamento delle PTLD può richiede l’uso di anticorpi monoclonali anti-linfociti B, la chemioterapia, o l’irradiazione della massa linfomatosa. o Le riattivazioni dell’HSV (virus herpes simplex) orolabiali e genitali sono assai frequenti. Anche le infezioni da VZV (Varicela-Zoster) sono frequenti.

o HHV-8 (herpesvirus 8) ha un’alta prevalenza nel bacino del mediterraneo e causa nell’ospite immunocompetente, spesso in età pediatrica, un diffuso rash maculopapulare con febbricola della durata di 1-2 giorni. Nei pazienti immunodepressi è associato al sarcoma di Kaposi, tumore endoteliale a localizzazione cutaneo-mucosa (macule, placche o noduli violacei asintomatici a tronco ed arti) ed occasionalmente viscerale (stomaco, duodeno, linfonodi, polmoni). Può manifestarsi da mesi ad anni dopo il trapianto e viene stadiato mediante TAC, esofago-gastroscopia ed eventualmente colonscopia. La terapia del sarcoma di Kaposi consiste nella riduzione dell’immunosoppressione, nell’uso di inibitori mTOR (con/senza steroidi) come trattamento immunosoppressivo di mantenimento e, solo in rari casi, nella chemioterapia, o Le polmoniti da Pneumocystis carina sono temibili e sono spesso associate alla polmonite da CMV. La prevenzione dell’infezione si fa mediante la somministrazione di trimetoprim-sulfametossazolo (Bactrim®) per i primi 6 mesi (che è utile anche per la profilassi delle infezioni da Nocardia). o Frequenti anche le lesioni cutanee quali le verruche legate ad infezioni da HPV (papillomavirus)
o Un’altra infezione frequente, che può essere causa di una grave nefropatia subacuta che simula spesso il rigetto acuto, è quella da virus polioma JC/BK.
• Dopo i 6 mesi possono verificarsi le complicanze tardive di infezioni acquisite nel periodo precedente, come nel caso della retinite da CMV, le già citate PTLD, oltre alle infezioni acquisite in comunità, con incidenza maggiore che nella popolazione generale. Attualmente è consigliata la vaccinazione anti-influenzale nei pazienti dopo il 1° anno dal trapianto.
Complicanze NEOPLASTICHE
La terapia immunosoppressiva associata al precedente stato uremico si associa ad un rischio di sviluppare neoplasie di 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Le neoplasie più frequenti, dopo il carcinoma baso- e spinocellulare della cute, sono quelle associate ad infezioni virali (linfoma non-Hodgkin, sarcoma di Kaposi, carcinoma della cervice uterina), mentre hanno prevalenza di poco aumentata il carcinoma del colon-retto, il tumore del polmone, della mammella, del rene e della vescica.
Lo screening annuale consiste in un’ecografia di reni e fegato, visita ginecologica con pap-test, mammografia, ricerca di sangue occulto nelle feci e colonscopia dopo i 50 anni, dosaggio dei comuni marcatori neoplastici, citologia urinaria e visita dermatologica. Vista l’elevatissima incidenza di carcinomi cutanei è assai importante ridure l’esposizione al sole ed utilizzar creme solari protettive.
Al momento della diagnosi di neoplasia la terapia immunosoppressiva andrà ridotta o totalmente sospesa, non essendo controindicato alcun protocollo antitumorale chemioterapico o chirurgico.
ALTRE
• Osteoporosi: legata all’uso di steroidi la cui azione nociva è peraltro potenziata dal precedente iperparatiroidismo secondario all’uremia. Si previene con la supplementazione di calcio, vitamina D ed eventualmente difosfonati. Nel caso si manifestino difficoltà alla deambulazione e dolore all’anca o al ginocchio, bisognerà escludere la osteonecrosi della testa del femore mediante esecuzione di RMN.
• Complicanze epato-biliari: l’iperbilirubinemia è frequente, e può essere associata o no a lieve rialzo di transaminasi e GGT. Essa è spesso dovuta ad epatotossicità da farmaci. Altre complicanze possono essere la litiasi biliare e l’epatite colestatica, oltre alla progressione della epatite virale da HBV e HCV.

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