Denti si auto riparano grazie alle staminali con un farmaco anti-Alzheimer: addio dentista?

E’stato scoperto infatti un innovativo metodo per stimolare il rinnovamento delle cellule staminali alla base della polpa dentale, grazie ad un farmaco usato per la cura dell’Alzheimer. La nuova frontiera, dopo i denti fabbricati in provetta. La rivista Scientific Reports racconta l’esperimento condotto sui topi sotto la guida di Paul Sharpe, del King’s College di Londra che da anni lavore per creare denti in laboratorio. I nostri denti sviluppano autonomamente un sottile strato di dentina – tessuto calcificato duro che costituisce la porzione maggiore dei denti – che aiuta a bloccare l’infiltrazione di materiale dall’esterno verso l’interno. Il nuovo approccio evita questi problemi e si basa su una molecola chiamata GSK-3 (glicogeno sintasi chinasi), che è usata per curare alcune malattie neurologiche, incluso l’Alzheimer, e che ha dimostrato di riuscire anche a stimolare le cellule staminali che formano la dentina. Il farmaco agirebbe mandando dei segnali alle cellule staminali.

Generalmente associati ad uno stato di malessere diffuso, gli effetti collaterali possono tuttavia possedere anche una connotazione di segno positivo,qualora un farmaco ideato per lenire la progressione del morbo di Alzheimer, ad esempio, riveli inaspettate virtù contro la carie e riesca quasi miracolosamente a riparare quei danni al tessuto dentale che conducono dritti in direzione del lettino del dentista e di una serie di esborsi non proprio leggerissimi.

Quando si vuole riparare la dentina distrutta dalla carie, vengono utilizzate delle paste inorganiche, che sono costituite da calcio o composti del silicio.

Però c’è un inconveniente: bisogna sostituire l’otturazione se il dente si riammala oppure se l’otturazione si deteriora e cade. La gemma dentale, punto di partenza per il dente biotech, era stata ottenuta grazie alla tecnica con cui nel 2007 gli stessi ricercatori avevano fabbricato una gemma dentale a partire da cellule staminali. Durante lo studio Gsk-3 è stata unita ai denti per mezzo di una sorta di spugne biodegradabili di collagene, che funge da ‘colla’. In un tempo massimo di 2 mesi la spugna si degrada e viene sostituita da nuova dentina, ottenendo una riparazione naturale del dente. “La semplicità del nostro approccio – spiega Paul Sharpe del King’s College di Londra – lo rende ideale come prodotto clinico per il trattamento naturale delle grandi carie, fornendo sia la protezione della polpa che il ripristino della dentina“. Il gruppo aveva già creato denti in provetta nel 2013 a partire da cellule raccolte dai tessuti che rivestono le gengive e da cellule staminali adulte.

Ritornando al farmaco in question ovvero lo Tideglusib, Sharpe ha aggiunto: “Tra i suoi vari effetti, questo farmaco ha anche quello di potenziare e moltiplicare il naturale segnale di ricostruzione della dentina che l’organismo – attraverso un sistema di segnali noti come Wnt – manda alle cellule staminali non appena ci spezziamo un dente .I segnali Wnt sono gli stessi che guidano in modo appropriato, negli embrioni, la formazione dei tessuti ossei. Negli esperimenti condotti finora non abbiamo trovato alcun effetto collaterale: a differenza di altri studi ed esperimenti con le staminali, noi non trapiantiamo nuove staminali: facciamo soltanto lavorare meglio e più rapidamente quelle che già si trovano nel dente”, ha aggiunto ancora Sharpe. 

I denti sono formati da tessuti per lo più mineralizzati, impiantati nella cavità ossea dell’alveolo. La parte interna, radice, è distinguibile da quella esterna, corona, grazie ad una linea di separazione, detta colletto. La corona è rivestita dallo smalto, quasi esclusivamente minerale (fosfati di calcio). Sotto lo smalto vi è la dentina, detta anche avorio, che a livello del colletto e della radice è rivestita da un altro tessuto duro, il cemento che ancora il dente ai legamenti alveolari. All’interno di questi strati vi è la camera pulpare, che contiene vasi sanguigni e nervi, cellule connettivali e vasi linfatici. La polpa è separata dalla parete della camera da uno strato di cellule che producono la dentina e occupa sia l’interno della corona che della radice al cui apice sbocca il canale che permette il passaggio dei vasi e delle fibre nervose dalla cavità pulpare alla regione alveolare. Sezione schematica di un dente Il dente è ancorato all’osso alveolare attraverso uno strato di cemento e una serie di fibre, per lo più di collagene, che, grazie ad una relativa elasticità, permettono un certo movimento all’interno dell’alveolo. La radice e l’osso circostante sono ricoperti dal tessuto delle gengive.

Forma e dimensioni dei denti, controllati da fattori genetici distinti, sono le variazioni osservate più frequentemente. Va detto comunque che esiste una differenza tra sessi per quel che riguarda le dimensioni. Il dimorfismo sessuale è più evidente soprattutto per i canini ed i molari, più grossi nel maschio che non nella femmina. Ciò è indice di un forte controllo genetico, ma le dimensioni dei denti derivano anche dall’ambiente: se l’ereditarietà è coinvolta nell’80-90 % dello sviluppo, i fattori ambientali vi influiscono per il 10-20 %. Maggiori sono gli elementi esterni di stress, maggiore sarà il ruolo dell’ambiente nello sviluppo. In particolare le dimensioni possono risultare minori in seguito a allo stato di salute e di nutrizione della madre. L’eruzione invece risente maggiormante di malnutrizione e malattie. I germi dentali si formano ben prima della nascita, in incavi dell’osso alveolare. In esse inizia la mineralizzazione dello smalto ad opera di ameloblasti, cellule di tipo epiteliale (epitelio modificati). La dentina è invece formata dagli odontoblasti attraverso l’odontogenesi. Prima che i denti decidui vengano persi per essere poi rimpiazzati dai permanenti, le loro radici vengono riassorbite dagli osteoclasti.

Una volta erotti, i denti cominciano ad usurarsi in seguito alla masticazione. Se poi il dente viene perso in vita, l’alveolo che lo conteneva tende a ridursi progressivamente fino al completo riassorbimento. Nella bocca si distingue un’arcata superiore, o mascellare, un’arcata inferiore, o mandibolare. Da qui la distinzione in denti mascellari, o superiori, e mandibolari, o inferiori. Inoltre rispetto al piano sagittale mediano, i denti sono distinti in incisivi, canini , premolari  e molari. Gli incisivi ed i canini sono anche detti denti “anteriori” o “ad una cuspide”, al contrario di premolari e molari chiamati “posteriori” o “a più cuspidi” dal numero di “punte” che presentano. Nell’uomo vi sono due dentizioni, quella decidua e quella permanente: la prima interessa i primi anni di vita dell’individuo ed è costituita da 20 denti, la seconda compare successivamente ed è formata da 32 denti. Infatti la dentizione decidua è destinata ad essere gradualmente sostituita da quella permanente. Alla nascita non è visibile alcun dente, ma i primi denti decidui compaiono già durante il primo anno di vita, la maggior parte dei permanenti entri i primi dieci anni anche se esiste una certa variabilità al riguardo. La dentizione decidua presenta venti denti, anziché trentadue come nella permanente: se vi sono in entrambe quattro incisivi e due canini per arcata, nella decidua vi sono solo quattro molari anziché sei, e non vi sono i premolari che, nella dentizione permanente, sono quattro per arcata. Tuttavia bisogna sottolineare che i terzi molari (detti denti del giudizio) a volte hanno dimensioni ridotte, oppure mancano del tutto. I denti decidui sono più piccoli dei permanenti e lo smalto è meno mineralizzato (per cui si usurano più facilmente) e più chiaro le radici sono più piccole e sottili.

Nella cavità orale vivono diversi tipi di organismi, tra cui batteri e lieviti, ma anche protozoi e virus. Essi colonizzano la superficie dei tessuti molli, la saliva e i denti. Le condizioni di sviluppo di una colonia sono legate a caratteristiche fisicochimiche quali presenza di ossigeno, pH, detersione salivare, temperatura e risposta immunitaria dell’ospite. Vi influiscono pure la quantità e il tipo di nutrienti che vi si depositano, nonché la competizione fra i microrganismi. Queste condizioni variano in periodi più o meno lunghi, che possono andare da alcune ore ad anni, e sono differenti nelle diverse parti della bocca e del cibo ingerito. Infatti i batteri, metabolizzando le proteine, producono sostanze alcaline, mentre metabolizzando gli zuccheri producono acido lattico. In questo modo il pH della placca varia durante il giorno, alternando periodi di basicità a condizioni di acidità. I carboidrati sono metabolizzati più rapidamente delle proteine, producendo un pH che può aggirarsi intorno a quattro soprattutto se la dieta è ricca di zuccheri. La cavità orale viene colonizzata a poche ore dalla nascita.

La principale fonte di infezione non è tanto l’aria, quanto la madre con l’allattamento (miceti e lattobacilli per lo più). Quando poi i denti erompono si assiste alla colonizzazione da parte di batteri diversi dai precedenti, tra cui Streptococchi che possono formare colonie in tutto il cavo orale, perché producono una sostanza bioadesiva polisaccaridica con cui si attaccano alla superficie dentale o ad altri batteri. Tutto ciò forma la placca dentale. Bisogna sottolineare che la placca, di per sè, non è una patologia, ma è una condizione che favorisce l’insorgenza di altre malattie. È facile intuire quindi come la dieta sia importante per la crescita della placca. Attualmente è la malattia più diffusa tra il genere umano è la carie, tanto che nella sola popolazione europea raggiunge frequenze pari all’80-95%. Del resto la carie è una malattia presente fin da prima della comparsa del genere Homo. Oltre ad essere stata trovata nei Primati, è stata riscontrata anche negli Australopitechi. La carie è una malattia infettiva che porta alla progressiva distruzione delle strutture del dente ad opera dell’attività litica dei microrganismi della placca, in particolare di lattobacilli e streptococchi, che decalcificano lo smalto o la dentina, idrolizzandoli a pH compresi tra 4 e 5,5. quindi la presenza di placca e i carboidrati nella dieta (che abbassano il pH nella bocca) sono prerequisiti fondamentali per lo sviluppo della patologia ma non è detto che essa si sviluppi sempre e comunque. Alcuni individui sono più suscettibili di altri, che sembrano invece naturalmente resistenti alla malattia. Un esempio di carie La carie si sviluppa quando la demineralizzazione del dente, causata all’acidità, non viene sufficientemente compensata dalla rimineralizzazione, e può manifestarsi dovunque ci sia placca particolarmente ad opera di streptococchi. Compaiono inizialmente zone più chiare sullo smalto, che è più poroso a causa della demineralizzazione. Esse possono rimanere stabili o rimineralizzarsi oppure trasformarsi in piccole cavità che si estendono sempre più all’interno portando anche alla distruzione totale del dente e all’esposizione della cavità pulpare con successive infezioni e ascessi. Una una malattia che colpisce l’apparato di sostegno del dente è la piorrea (parodontite cronica). Viene colpita per prima la gengiva, poi i legamenti con l’osso e il cemento; ne viene coinvolta la gengiva che si infiamma (gengivite) sia per opera dei batteri della placca, sia per depositi salini quali il tartaro e residui di cibo. Un po’ alla volta la gengiva si distacca dal dente che “perde ancoraggio” e tende a cadere.

L’alba della medicina rigenerativa Le cellule staminali embrionali sono potenzialmente in grado di rigenerare ogni tessuto dell’organismo adulto, e quindi controllarne appieno i processi di sviluppo significherebbe di fatto avere una fonte infinita di tessuti per la cura delle malattie degenerative o di importanti lesioni del sistema nervoso centrale, nonché delle cellule che in vitro possono replicare qualsiasi tipo di malattia e costituire un perfetto modello sperimentale. Le promesse terapeutiche sono tuttavia ancora piuttosto remote. Diversi studi in fase preliminare indicano la possibilità di utilizzarle nella clinica, ma i timori per il loro comportamento sul lungo periodo permangono.

Il principale limite al loro utilizzo, al di là delle questioni bioetiche è che il loro grande potenziale è un’arma a doppio taglio, che le rende difficili da controllare e quindi suscettibili di trasformarsi in cellule tumorali. I problemi etici posti dalle cellule staminali embrionali sono stati superati dalle cosiddette cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Queste sono cellule sono state ottenute dal gruppo di Shinya Yamanaka a Kyoto prima nel topo poi nella nostra specie, rispettivamente nel 2006 e nel 2007, grazie all’espressione di quattro geni specifici (Oct3/4, Sox2, c-myc e Klf4), e praticando la transfezione con un virus. Successivamente, è stato dimostrato che è possibile ottenere lo stesso risultato con ripetuti trattamenti con proteine specifiche, che imitano l’attivazione di questi geni. Yamanaka nel 2012 è stato premiato con il Nobel per questi studi fondamentali per oltrepassare gli ostacoli bioetici, in quanto consentono di ottenere cellule pluripotenti senza distruggere gli embrioni. Rimangono tuttavia da fugare i dubbi sulla sicurezza di queste cellule, che hanno come le cellule staminali embrionali, un’alta propensione a formare tumori. Inoltre, se vengono ottenute grazie a una transfezione virale, potrebbero portare all’attivazione di geni patogeni. Le strategie di silenziamento di questi geni saranno cruciali per introdurre le iPSC nella clinica. Ad oggi, le loro potenzialità sono state dimostrate in modelli animali, ma le applicazioni negli umani sono ancora lontane.

Come le ESC, sono al momento da considerare più uno strumento sperimentale (per la farmacologia per esempio) che un mezzo terapeutico. Alle cellule pluripotenti, native o indotte, fanno da contraltare le cellule staminali cosiddette adulte, o somatiche, che hanno già percorso una prima parte del processo di differenziamento, ma hanno ancora la possibilità di differenziarsi in un numero limitato di cellule. Questo tipo di staminali viene estratto direttamente dai tessuti dell’organismo adulto, senza quindi la distruzione degli embrioni. Rintracciate praticamente in ogni distretto corporeo, sono alla base del rinnovamento fisiologico più o meno rapido dei diversi tessuti. La loro limitata capacità proliferativa le rende relativamente sicure nell’uso clinico, ma la loro limitata plasticità ne inficia l’uso. Non sempre infatti le cellule staminali di un tessuto, se reinfuse in un paziente, riescono a differenziare in tutte le cellule necessarie a una rigenerazione completa. Il controllo di questi processi è all’oggi ancora estremamente limitato, anche per le cellule meglio caratterizzate.

Il primo esempio di terapia con cellule staminali, usato da decenni, è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, detto anche trapianto di midollo osseo. In questa procedura, il midollo viene prelevato dal donatore, e da questo tessuto si prelevano le cellule staminali, per reinfonderle nel paziente ricevente. Nonostante queste cellule siano note e utilizzate da molto tempo, l’espansione in vitro di questo particolare tipo cellulare (che garantirebbe una maggiore efficacia ai trapianti) continua ad essere estremamente difficile. Un’altra applicazione efficace della terapia cellulare si basa sull’uso delle cellule staminali della pelle, messo a punto da Howard Green nel 1983 per il trattamento dei grandi ustionati. Cellule staminali sono state utilizzate anche da Michele De Luca e Graziella Pellegrini per trattare i pazienti la cui cornea è stata danneggiata da ustioni chimiche estese. Applicazioni più spettacolari, ma comunque ancora lontane dalla clinica vengono dalla cosiddetta ingegneria dei tessuti. In questo campo ci si sta attrezzando per produrre interi organi, nella loro intera struttura tridimensionale, e alcuni risultati preliminari ne hanno mostrato la fattibilità.

Tuttavia, è ancora lungo il percorso per arrivare a un loro utilizzo terapeutico, dovendo superare i problemi legati all’inserimento fisiologicamente funzionale degli organi prodotti all’interno dell’organismo. Molta attenzione hanno ricevuto anche le cellule staminali mesenchimali (dette anche stromali), prelevate da diversi tessuti (sangue del cordone ombelicale, tessuto adiposo, midollo osseo), e che normalmente si differenziano in cartilagine, osso e adipe. Diverse pubblicazioni hanno mostrato dati controversi sulla plasticità di queste cellule, ipotizzando la loro trasformazione in cellule muscolari e neuroni, anche se questi risultati non sono stati confermati. Queste cellule si sono dimostrate attive nel rilasciare fattori di crescita e citochine capaci di indurre effetti importanti: stimolano l’angiogenesi, rallentano i processi di morte cellulare e contrastano i processi infiammatori. I risultati ottenuti in alcune sperimentazioni in vivo sarebbero da attribuire a queste caratteristiche, e non esistono prove di una loro plasticità nel differenziamento.

Le cellule staminali della polpa sono multipotenti Numerosi studi hanno evidenziato che le cellule della polpa dentaria sono cellule multipotenti, di origine ectoneuromesenchimale o pericitaria, che mantengono la capacità di differenziare in coltura in numerosi citotipi, e principalmente in cellule della linea odonto/osteogenica, adipogenica e neurogenica. Le cellule che ne derivano sono pertanto odontoblasti, osteoblasti, condroblasti, neuroni, melanociti, cellule muscolari, cellule gliali, adipociti, endoteliociti. Quelle che differenziano in odontoblasti formano un tessuto con caratteristiche simili alla dentina, quelle che formano osteoblasti producono osso compatto, quelle che formano condroblasti, cartilagine ialina. La multipotenza delle cellule staminali pulpari è di notevole importanza applicativa, anche in ragione della loro notevole attività proliferativa. Sino ad oggi dalla polpa dentaria umana sono state isolate quattro differenti tipi di cellule staminali: le DPSCs, più note e numerose, isolate da polpa dentaria adulta, le SHED, derivate da denti decidui, che hanno caratteristiche simili alle precedenti, le cellule staminali derivate dalla papilla apicale (SCAP), e infine le cellule staminali follicolari (DFPCs), derivate cioè dal follicolo dentario. Tutte queste cellule possiedono le caratteristiche di cellule staminali mesenchimali (MSC), quali la capacità di autorinnovarsi, e quindi mantenere intatto il pool staminale originario, e la capacità multi differenziativa, come accennato sopra. Allo stesso modo delle MSCs derivate dal midollo osseo, esse hanno la capacità di differenziare nelle linee osteogeniche, condrogeniche, adipogeniche, miogeniche e  neurogeniche. In aggiunta, hanno la capacità di dare luogo a odontoblasti e dentina, una potenzialità in più rispetto alle mesenchimali midollari 2-11. Altra importante azione esercitata dalle cellule staminali pulpari è insita nella loro capacità immunosoppressiva e nella loro risposta, differenziativa o de-differenziativa nei riguardi di citochine pro-infiammatorie 13. Il primo di tali effetti è stato già osservato in cellule mesenchimali di altra provenienza e adoperato in clinica per contrastare il rigetto acuto da trapianto.

Cellule staminali e ingegneria tissutale applicata al dente L’ingegneria tissutale, una branca della ricerca biomedica che mira alla ricostruzione di tessuti invecchiati o danneggiati mediante l’uso di cellule staminali e biomateriali definiti “scaffold”, è stata applicata anche ai tessuti dentari con alterne fortune. Per la specie umana è stato infatti possibile ottenere la rigenerazione dell’osso alveolare, non sono stati ancora ottenuti risultati apprezzabili per i tessuti dentari, né tanto meno per l’intero dente. Tentativi coronati da successo sono stati invece effettuati nei roditori, nei quali la “rigenerazione” dei denti è però un processo fisiologico che si realizza normalmente ad ogni perdita di elementi dentari durante tutta la vita dell’animale. Pur con questi limiti, alcuni di questi esperimenti di ingegneria tessutale o d’organo potrebbero forse fornire spunti di ricerca applicabili alla specie umana. Ad esempio, un gruppo di ricercatori giapponesi, partendo da germi dentari ottenuti da embrioni di topo, ha assemblato in coltura dei germi dentari “artificiali”. I germi dentari embrionali sono stati dapprima dissociati nelle loro due componenti cellulari fondamentali (cellule epiteliali e cellule mesenchimali). Durante la successiva coltura in vitro le cellule si sono riassorbite per formare dei germi dentari capaci di rigenerazione. Infatti questi complessi cellulari “bioingegnerizzati” trapiantati in siti da cui erano stati precedentemente estratti i molari, si sono mostrati capaci di rigenerare tutte le parti del dente, formando denti perfettamente 16 funzionanti. Il motivo per cui le cellule dei germi erano state dapprima dissociate e poi lasciate riassociarsi in vitro era per fornire una prova di principio che, per future applicazioni cliniche, si sarebbe potuto partire da cellule staminali epiteliali e mesenchimali ottenute separatamente. Questi risultati sono evidentemente ancora lontani da una semplice e diretta applicabilità all’uomo, anche per i problemi etici legati all’uso degli embrioni umani. Alterazioni della polpa dentaria La polpa dentaria reagisce agli eventi cariogeni reclutando le cellule staminali e formando la cosiddetta dentina terziaria, che è in realtà un tessuto osseo di tipo fibroso.

IL PARODONTO Il parodonto costituisce l’insieme dei tessuti che circondano il dente. L’insieme dei tessuti che circondano, sostengono e nutrono il dente costituiscono il parodonto (Fig. 9.16), anche noto come periodonto, paradenzio, parodonzio, periodonzo. Essi sono: la gengiva, il legamento alveolo-dentario o parodontale, il cemento e l’osso alveolare. Il dente, infisso nell’alveolo, resta ancorato ad esso, soprattutto grazie alle fibre di cui è formato il legamento periodontale, fra le quali le fibre dello Sharpey, le quali forniscono l’attacco del dente all’alveolo (Fig. 9.16). Con la sua speciale organizzazione il legamento alveolo-dentario permette pertanto che i denti possano sopportare i traumi dovuti alla masticazione, senza che avvenga una lussazione. Lo spessore di questo legamento varia in relazione all’età dell’individuo (0,11-0,40 mm, con valore medio di 0,25 mm, Fig.9.12). Esso è inoltre una ricca fonte di cellule staminali con i caratteri della multipotenza, molto adoperate nell’ingegneria tissutale. Il legamento alveolo-dentale è costituito da tessuto connettivo specializzato, si sviluppa dal sacco dentario, quindi dall’ectoneuromesenchima; esso pertanto è costituito dalle cellule provenienti dalle creste neurali e da una matrice amorfa simile a quella del connettivo propriamente detto oltre ad 17 una matrice fibrosa in cui si trovano, per la maggior parte, fibre collagene, e, in minor quantitativo, fibre elastiche le quali si organizzano in molti ordini di fasci a differente direzione: a) fibre oblique; b) fibre orizzontali; c) fibre della cresta alveolare; d) fibre gengivali; e) fibre circonferenziali; f) fibre trans-settali; g) fibre periapicali; h) fibre inter-radicolari.

Durante la vita dell’individuo il parodonto può andare incontro a numerosi processi involutivi e degenerativi, oltre che infiammatori. L’igiene dentale e l’alimentazione (il cosiddetto stile di vita dell’individuo) sicuramente giocano un ruolo importante in questo cotesto. Infatti la placca di detriti e germi che si forma (il comune tartaro) è una componente che favorisce notevolmente tutte le alterazioni del parodonto. La retrazione del colletto gengivale, il cosiddetto “scollamento” e l’esposizione delle radici, così come le associate alterazioni dell’alveolo, ovvero di tutto l’osso sono spesso associate a rapida perdita degli elementi dentari. Tuttavia, a parità di condizioni patogene, alcuni pazienti si ammalano di gengiviti e quindi di piorrea, mentre altri non si ammalano. Il motivo è probabilmente da ricercarsi nella predisposizione genetica.

2 commenti

  1. Ho subito intervento di inoculazione cellule staminali, prelevate da cresta iliaca, in testa femore dx colpito da coxartrosi. Età 67 ed in BPCO, assai dolorosa alla rianimazione,l’operazione pare aver migliorato lo stato precedente di quasi immobilità del fianco.
    A distanza di sei mesi so che non avrò mai più l’uso che avevo degli arti ma do atto della validità della procedura, specie nell’impossibilità di un intervento ricostruttivo radicele che non sopporterei.
    Lamento unicamente il ”pionierismo” che regna nel campo delle staminali, a partire dalle stesse strutture sanitarie, spesso retrive o reticenti.
    Grato Vs articolo e attenzione

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