Epatite C: con i nuovi criteri disposte dall’ AIFA le cure arriveranno per tutti anche per pazienti meno gravi

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Tutti i pazienti purtroppo malati di epatite C saranno trattati con i nuovi farmaci, è questo quando assicurato dal direttore generale dell’Agenzia italiana del farmaco, Mario Melazzini il quale tra l’altro ha già parlato di un farmaco in arrivo che sembra esser risultato attivo su tutti i tipi di virus dell’epatite C. Ebbene si, sembra proprio che l’Agenzia del farmaco abbia puntato sulla concorrenza per abbassare i prezzi e nel contempo ha anche allargato la platea delle persone che possono accedere alle nuove cure, e tra queste pare ci siano anche operatori sanitari infetti ed ancora coloro che hanno altre infezioni, come l’Hiv, malattie croniche del fegato, obesità e diabete.

Da tempo si parla dei costi esosi dei farmaci contro l’Epatite C che purtroppo hanno costretto tanti italiani affetti da questa grave patologia ad andare fino in India per curarsi, visto che nel paese asiatico curarsi con questi farmaci non costosi come in Italia, permette di ottenere una guarigione completa dalla malattia. “Trattiamo tutti. Oggi siamo chiamati a prendere in carico tutti coloro che hanno bisogno”, ha affermato Melazzini sottolineando che” i nuovi 11 criteri di trattamento pubblicati sul sito Aifa e comunicati sono stati costruiti insieme alle società scientifiche e confrontati con le associazioni dei pazienti. Trattiamo tutti Non ci sono più i criteri di rimborsabilità. E credo sia una risposta anche ai viaggi all’estero. Il cittadino adesso sa con certezza che, secondo le indicazioni dello specialista curante, riceverà il trattamento. Questo è molto importante. Sapere di essere preso in carico per il paziente è fondamentale”.

 Ai pazienti, dunque, verranno forniti dei farmaci innovativi e sembra che in corso ci siano delle trattative molto importanti su nuove molecole che potrebbero arrivare nel più breve tempo possibile. Alcune molecole di nuova generazione, l’ultima in ordine di tempo la combinazione di Abbvie,  si sono dimostrate efficaci in sole 8 settimane contro le 12 di un ciclo classico. Le nuove linee guida rientrano nel piano dell’Aifa per l’eradicazione dell’epatite C in Italia, elaborato anche a seguito di importanti cambiamenti delle condizioni di mercato. Secondo quanto riferito dal direttore generale dell’Aifa, i costi inferiori per il farmaco sono determinati dalla concorrenza, ci sono più molecole e più industrie a produrle, ma oggi negoziando ponendo alle aziende alcune precise condizioni la situazione potrebbe cambiare.

Gli 11 criteri nuovi già operativi, daranno la possibilità di trattare, secondo le stime dell’Aifa, circa 240 mila pazienti affetti da epatite C, in tre anni. Sostanzialmente piano per l’eradicazione della malattia prevede ora di curare circa 80.000 persone all’anno, per tre anni, grazie allo stanziamento del governo di un miliardo e mezzo. Alla fine dei tre anni saranno quindi curate circa 250.000 persone, a cui si aggiungono i 65.000 già in cura, per un totale che supera i 300.000 pazienti.

In Italia l’epatite C è la causa prevalente di epatiti croniche, cirrosi, tumori primitivi del fegato, trapianto di fegato e decessi per progressione dell’epatopatia. Di fatto, è anche la causa principale di decessi per malattie infettive trasmissibili. L’infezione ha raggiunto la massima diffusione tra gli anni ‘60 e la metà degli anni ‘80. Dopo tale periodo è iniziato un progressivo declino dell’incidenza dell’infezione legato principalmente alle migliorate conoscenze delle vie di trasmissione, alla diffusione dei dispositivi medico- sanitari monouso e, più in generale, al miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie e socio-economiche nella popolazione. Ad oggi, il principale fattore di rischio per la trasmissione dell’HCV è l’uso di droghe per via endovenosa, ma lo sono anche gli interventi chirurgici, i trattamenti estetici, tatuaggi e piercing effettuati in ambienti in cui non vengono seguite le corrette pratiche di sterilizzazione degli strumenti.

Purtroppo, per decenni il virus ha avuto il tempo di diffondersi e croni- cizzare, causando un cospicuo numero di malati. Sebbene non esista una stima precisa della prevalenza dei soggetti infettati dal virus C in Italia, è verosimile che i soggetti che sono entrati in contatto con il virus siano in una percentuale vicina al 3% della popolazione e si stima che circa 1,5 milioni di persone potrebbero essere portatori di questo virus.
Nel nostro Paese la percentuale di soggetti infettati dall’HCV ha un gradiente che aumenta da Nord verso Sud, così come esiste una maggiore prevalenza dell’infezione nei pazienti più anziani. Il 60% dei pazienti con epatite C ha, infatti, più di 65 anni. Questo proprio perché in passato il virus ha avuto modo di diffondersi nei giovani-adulti attraverso le trasfusioni di sangue infetto, l’uso degli strumenti medico-sanitari non adeguatamente sterilizzati e la tossicodipendenza.

Le nuove infezioni sono in continua diminuzione ma sfortunatamente il numero dei pazienti cronicamente infetti che non conoscono la propria condizione di patologia (e quindi possono avere una progressione subdola della malattia verso forme avanzate) e coloro i quali non hanno avuto un beneficio dalla terapia antivirale, rimane elevato. In questi pazienti la malattia può progredire: se non curati, si stima che nei prossimi 10/15 anni si dovrà far fronte ad un elevato numero di pazienti con malattia avanzata che richiederanno cure sofisticate e costose per l’epatocarcinoma o lo scompenso epatico e che un numero consistente di casi potrebbero richiedere un trapianto di fegato.

L’epatite C è un’infiammazione del fegato causata da un virus denominato virus dell’epatite C (HCV). Prima dell’identificazione del virus, avvenuta nel 1989, l’epatite C era definita come “epatite non A non B”. L’HCV attacca principalmente il fegato, attraverso l’attivazione del sistema immunitario del corpo umano, provocando danni anche molto gravi. In altre parole, è il sistema immunitario che, nel tentativo di eliminare il virus all’interno delle cellule del fegato, crea il danno epatico. L’attiva replicazione virale determina vari gradi d’infiammazione e di necrosi epatica.
Le cellule epatiche “distrutte” vengono sostituite da un tessuto ispessito e indurito che, sebbene consenta la riparazione del danno al fegato, nel lungo tempo determina l’accumulo di “cicatrici” che possono arrivare ad interessare tutto il fegato.
Lo stadio avanzato di questo processo chiamato fibrosi è rappresentato dai noduli della cirrosi e dalla perdita progressiva della funzione epatica.

Evoluzione – Di tutti i pazienti con infezione cronica da HCV, un sottogruppo (dal 20 al 35%) può avere la progressione del danno epatico fino agli stadi della cirrosi. Solitamente tale processo impiega non meno di 20-30 anni e la velocità di progressione di malattia è in funzione delle caratteristiche del paziente e favorita da alcuni co-fattori quali il sovrappeso, il diabete, la steatosi epatica, il consumo di alcol/droghe, il sovraccarico di ferro o la presenza di altre infezioni virali. In questi particolari gruppi di pazienti la progressione della fibrosi è molto più rapida e può accelerare la comparsa di cirrosi nel giro di pochi anni.

Cirrosi e complicanze – A seguito della formazione della cirrosi si possono sviluppare le varici nell’esofago e nello stomaco, che rompendosi causano emorragie; l’ingrossamento della milza (splenomegalia), che causa anemia, calo dei globuli bianchi e delle piastrine; l’accumulo nel sangue del pigmento della bilirubina, con la tipica colorazione giallastra della cute (ittero); l’accumulo di liquido nell’addome (ascite) con eventuale infezione dello stesso. Inoltre le sostanze tossiche che dovrebbero essere smaltite dal fegato possono essere riversate direttamente nel sangue e arrivare al cervello, determinandone uno stato confusionale che può arrivare fino al coma (encefalopatia epatica). Tra le varie complicanze può presentarsi anche una riduzione della quantità di urina nell’arco della giornata e causare un problema renale (sindrome epato- renale).

Tumore – Una temibile e assai frequente complicanza della cirrosi è rappresentata inoltre dalla comparsa del tumore epatico altrimenti definito carcinoma epatocellulare o epatocarcinoma.

L’epatocarcinoma è la complicanza più grave e più frequente della cirrosi da virus C, ed essa avviene con una frequenza del 3-5% per anno. In Italia l’epatocarcinoma costituisce la settima causa di morte per tumore, con circa 5.000 decessi l’anno.

Trapianto di fegato – Quando l’epatite cronica C è arrivata allo stadio avanzato della cirrosi (nella cosiddetta fase dello scompenso) appare opportuno iniziare una valutazione per l’eventuale inserimento del paziente in lista d’attesa per trapianto epatico. In Europa e negli Stati Uniti, l’epatite C è la causa principale di ricorso al trapianto di fegato (fino al 40% dei trapianti epatici sono in pazienti con HCV).

Tuttavia, dopo un trapianto di fegato per cirrosi causata dall’epatite C, la ricomparsa dell’infezione è universale (cioè avviene nel 100% dei casi), con lo sviluppo di epatite nella quasi totalità dei pazienti.

La progressione dell’epatite C è accelerata nel post trapianto dall’assunzione degli immunosoppressori, farmaci indispensabili per evitare il rigetto dell’organo, ma che purtroppo facilitano l’attiva replicazione del virus. Tuttavia la recidiva di HCV nel post-trapianto è molto variabile, e bisogna tenere conto di diversi fattori, tra cui l’età del donatore, il grado d’immunosoppressione, la carica virale prima del trapianto o nell’immediato post-trapianto, ed altre circostanze che fanno la differenza.
A breve saranno disponibili farmaci molto potenti per la cura dell’epatite C e ci si augura che possano essere utilizzati subito sui trapiantati per risolvere definitivamente questo problema.

Il virus e le sue varianti
L’HCV, assieme ai virus delle epatiti A, B, D ed E, fa parte dei “virus epatitici” che si distinguono dai “virus epatitici minori”, quali il virus della mononucleosi infettiva, quelli erpetici e il citomegalovirus, responsabili di un danno epatico generalmente meno importante. Dalla scoperta del virus sono state identificate 6 varianti virali ( da 1 a 6), che differiscono tra loro per il genotipo (classificati a, b, c…) ossia per il contenuto delle informazioni genetiche.
I 6 genotipi virali sono diversamente distribuiti nel mondo. In Italia il
genotipo prevalente è l’ 1b che interessa circa il 51% dei soggetti con HCV, mentre la restante parte della popolazione infetta si suddivide tra il genotipo 2 (28%), il 3 (9%) e il 4 (4%). Queste percentuali di appartenenza ai differenti genotipi possono variare localmente, con maggiori prevalenze di un determinato genotipo in alcune aree del Paese. I diversi genotipi sono sicuramente associati a una diversa probabilità di risposta alla terapia antivirale mentre è ancora oggi dibattuto se abbiano o meno un ruolo sull’aggravamento della malattia. Di fatto, i genotipi 2 e 3 sono più responsivi alla terapia rispetto al genotipo 1 e al genotipo 4.
In Italia l’HCV, da solo o in combinazione con altri fattori di rischio quali alcol o virus dell’epatite B, è il maggior responsabile di cirrosi (72%) e di tumore primitivo epatico (76%).
Nel nostro Paese, che detiene il primato europeo per la prevalenza delle malattie epatiche ed è ai primi posti per numero di pazienti sottoposti a trapianto di fegato, la cirrosi e il tumore epatico da HCV causano oltre 10.000 decessi l’anno.

Modalità di contagio
Il contagio col virus C avviene principalmente per via ematica, cioè attraverso il sangue infetto, e molto meno frequentemente per via sessuale. L’infezione si trasmette da individuo a individuo e in minor misura (con una frequenza del 3-5%) da madre a figlio.
La trasmissione aumenta considerevolmente nel caso di madri portatrici anche del virus dell’immunodeficienza umana (HIV), raggiungendo tassi del 15-25%.

I principali mezzi di contagio attraverso il sangue infetto sono:
Aghi e siringhe riutilizzabili per iniezioni intramuscolari ed endovenose di farmaci e droghe.
Nei paesi industrializzati, il rischio di contrarre l’infezione attraverso questa modalità è oggi diminuito grazie all’uti- lizzo di materiale monouso e di procedure di sterilizzazione soprattutto a livello ospedaliero, ma sussiste ancora nei Paesi in via di sviluppo. In generale il rischio è molto alto tra i tossicodipendenti, che fanno uso di droghe per via endovenosa, in cui l’incidenza d’infezione da HCV oscilla tra il 50 e il 95%. In Europa e negli Stati Uniti la tossicodipendenza è il principale fattore di rischio per l’epatite C.

Trasfusioni di sangue, plasma ed emoderivati hanno rappresentato il fattore di rischio prevalente per la diffusione dell’HCV negli anni antecedenti il 1990, prima cioè che fosse introdotto lo screening obbligatorio del sangue basato sulla ricerca degli anticorpi anti-HCV. Oggi grazie all’impiego di test sempre più sensibili e di un più scrupoloso reclutamento dei donatori, l’incidenza di epatite C associato alle trasfusioni si è quasi azzerato nei paesi occidentali (< 0,9%), mentre rimane alto nelle nazioni in via di sviluppo, per le quali le trasfusioni rappresentano attualmente il principale mezzo di contagio.

Strumenti non adeguatamente sterilizzati con cui vengono praticati piercing, tatuaggi, agopuntura, interventi odontoiatrici e endoscopie, e in generale tutti gli oggetti – di uso sanitario o domestico – che possono procurare ferite anche lievi, quali forbici, rasoi, spazzolini e taglia unghie ecc.

La via sessuale è la modalità meno frequente di diffusione dell’HCV,
con un numero di casi inferiore al 5%. Nelle coppie stabili e monogame, il rischio di contagio è virtualmente assente. Tuttavia esistono situazioni che possono aumentare tale rischio: la malattia epatica in fase acuta altamente viremica; un’attività sessuale promiscua (tale pratica espone i soggetti al rischio di contrarre malattie veneree le cui lesioni cutanee possono costituire una porta d’ingresso per il virus C); l’immunosoppressione, cioè l’indebolimento delle difese immunitarie dell’organismo causato per esempio dalla concomitanza di altre patologie o dall’uso di farmaci immunosoppressori; la presenza di lesioni genitali (causate per esempio dall’herpes genitale); il ciclo mestruale.

Situazioni e gruppi di soggetti a rischio d’infezione
Esistono situazioni in cui il rischio di contrarre l’epatite C è più elevato. Se si incorre in una di queste situazioni è necessario rivolgersi al proprio
medico di famiglia o ad uno specialista per programmare le indagini del caso. Affrontare precocemente l’infezione è il modo migliore per controllarla, ed eventualmente sconfiggerla.
Esistono specifici gruppi di soggetti che sono o sono stati a rischio di contrarre l’infezione. Vanno quindi distinte le modalità di rischio di contagio del passato rispetto a quelle attuali. L’Associazione Italiana Studio Fegato (AISF), ha ben identificato questi gruppi di cittadini (cfr: Comunicato Stampa AISF, Nov. 2006): chiunque abbia sperimentato una o più situazioni elencate nelle tabelle a fianco riportate dovrebbe sottoporsi al test per la ricerca degli anticorpi (anti-HCV) perchè ogni sforzo deve essere fatto per riconoscere precocemente l’infezione. In questo processo sono di grande aiuto i medici di famiglia nella selezione dei pazienti che per comportamento e storia familiare hanno più probabilità di avere contratto l’infezione da HCV.

L’infezione da virus della epatite C (HCV) è la più comune causa di malattia cronica epatica; l’evoluzione della malattia è generalmente lenta, dell’ordine di decenni (10-20 anni). Gli esiti a lungo termine sono molto variabili, e vanno da alterazioni istologiche minime fino alla cirrosi epatica e all’epatocarcinoma. In un’elevata percentuale di casi la malattia è asintomatica fino alle fasi più avanzate; circa il 70% delle persone infette non sa di esserlo. Stime epidemiologiche indicano che in Italia la prevalenza media della epatite C, che mostra un gradiente crescente nord-sud (ECDC 2010), si aggira tra il 2,4% (Alberti 2002) e il 3,3% (Campello 2002, Mazzeo 2003) della popolazione generale. Stime su campioni relativamente ridotti di migranti mostrano una prevalenza di anticorpi anti-HCV massima tra gli immigrati clandestini dall’Africa subSahariana (2,2%) (Majori 2008) e inferiore all’1% nelle altre minoranze etniche di rifugiati in Italia (Chironna 2000, Chironna 2001, Chironna 2003). Sulla base dei dati sopra riportati si può stimare che nella Regione Emilia Romagna le persone infette da virus della epatite C siano tra 100.000 e 130.000 e che di queste solo 30.000 – 40.000 sappiano di esserlo. Tuttavia è prevedibile che l’attenzione mediatica suscitata dall’arrivo dei nuovi farmaci aumenterà il bacino di potenziali candidati al trattamento. Non esistono studi epidemiologici eseguiti sull’intero territorio nazionale che stimano i soggetti candidati al trattamento; alcune analisi eseguite a partire dai consumi di ribavirina stimano in un massimo di 600.000 i soggetti da trattare. Esistono 6 genotipi del virus della epatite C, che si presentano con frequenze diverse a seconda delle zone geografiche. Nel nostro Paese è prevalente il genotipo 1 (in particolare 1b), che si riscontra in circa il 50% delle persone infette. Anche i genotipi 2, 3 e 4, più comuni in aree geografiche dove la prevalenza dell’infezione è elevata (Paesi asiatici, Est Europa ed Egitto), mostrano una frequenza in aumento in Italia a causa dei flussi migratori. Le principali alterazioni istologiche dell’infezione cronica da virus C sono rappresentate da un’attività infiammatoria che può evolvere in una fibrosi epatica progressiva, e ciò indipendentemente dal genotipo e dalla carica virale. La progressione della fibrosi si verifica generalmente nell’arco di decenni e può essere accelerata da diversi cofattori, quali: consumo di alcolici, diabete mellito (al quale la stessa epatite C cronica sembra predisporre), età a cui l’infezione è stata contratta, coinfezione con virus HIV o con un altro virus epatotropo. La fibrosi evolve in cirrosi nel 10-40% dei pazienti con epatite cronica C. La mortalità annua da complicanze della cirrosi HCV-associata è circa del 4% (EASL 2011). Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta il 90% dei tumori maligni primitivi epatici, e la cirrosi è tra i più importanti fattori di rischio (Blum 1994, El-Serag 2012). Tra i pazienti cirrotici l’incidenza annuale di HCC è compresa tra 1% e 4%, a seconda della gravità della malattia e della etnicità (El-Serag 2012, Fattovich 2004). A 5 anni, nei pazienti cirrotici, è stata osservata una incidenza cumulativa di HCC del 17% nei paesi occidentali e del 30% in Giappone (Fattovich 2004) La mortalità associata a HCC è del 33% nel primo anno dopo la diagnosi (EASL 2011). Tra i pazienti che presentano HCC la prevalenza di positività per il virus dell’epatite C varia dal 64% al 75% (ECDC 2010). A differenza di quanto si osserva nei pazienti con epatite B, nei quali l’insorgenza di HCC si può avere anche in assenza di cirrosi, nei pazienti con epatite C il fattore di rischio maggiormente associato con lo sviluppo di HCC è la presenza di cirrosi (Kwon 2011). Nuovi farmaci antivirali diretti disponibili in Europa per il trattamento dell’epatite C cronica Negli ultimi 3 anni si è assistito a un radicale cambiamento delle prospettive terapeutiche per i malati di epatite C. Fino a pochi anni fa lo standard di cura era costituito dalla associazione di interferone peghilato e ribavirina, che, pur consentendo la guarigione in una discreta percentuale di casi, provocava effetti collaterali in una quota non trascurabile di pazienti, di grado tale da comportare la sospensione prematura del trattamento nel 10-20% dei soggetti trattati. Nel 2011 sono stati commercializzati i primi antivirali ad azione diretta (DAA) appartenenti alla classe degli inibitori delle proteasi: boceprevir e telaprevir che inibiscono la proteasi che determina il clivaggio fra i frammenti NS3 e NS 4A della poliproteina virale. Sono da utilizzare in associazione con interferone e ribavirina nei pazienti con epatite C di genotipo 1 (con l’esclusione dei pazienti con cirrosi scompensata). La loro efficacia associata però ad effetti collaterali importanti che si aggiungono a quelli dell’interferone e della ribavirina ne ha limitato l’utilizzo clinico.

Da gennaio 2014 sono stati commercializzati in Europa una lunga serie di nuovi DAA: – sofosbuvir, inibitore nucleosidico della RNA polimerasi NS 5B e prodotto dalla ditta americana Gilead Sciences; – simeprevir (Janssen-Cilag) che appartiene alla stessa classe di boceprevir e telaprevir – daclatasvir (BMS) inibitore della proteina NS 5A; – l’associazione precostituita di sofosbivir + ledipasvir (inibitore della proteina NS 5A (Gilead Sciences). – l’associazione precostituita di paritaprevir/ ritonavir/ombitasvir da associare quando necessario a dasabuvir (AbbVie). Paritaprevir condivide il meccanismo d’azione con simeprevir ed è busterato con ritonavir; ombitasvir appartiene alla stessa classe di daclatasvie e ledipasvir. Dasabuvir è un inibitore non nucleosidico della RNA polimerasi NS 5B. La Figura 1 schematizza la classificazione dei DAA in commercio in Italia sulla base del loro meccanismo d’azione. In base ai risultati degli studi clinici attualmente disponibili i regimi terapeutici a base di questi farmaci sembrano consentire la guarigione (definita come risposta virale sostenuta, o SVR) in un’alta percentuale di casi (dal 70% ad oltre il 90%), variabile a seconda del genotipo, del grado di fibrosi e della progressione della epatopatia. Inoltre, tali regimi sembrano essere al tempo stesso più tollerabili e sicuri rispetto a quelli contenenti gli inibitori delle proteasi della precedente generazione (boceprebvir e telaprevir). La possibilità di utilizzare combinazioni di DAA senza l’aggiunta di interferone e in alcuni casi anche di ribavirina, aumenta sensibilmente le probabilità di guarigione, riduce la tossicità della terapia e ne aumenta la compliance. Ciò consente di trattare efficacemente anche i genotipi più difficili ed i pazienti maggiormente compromessi compresi quelli che non hanno risposto a regimi a base di interferone o che non lo tollerano o non possono assumerlo per la presenza di controindicazioni (AISF 2014). Anche per i DAA, durante il trattamento, esiste la possibilità di selezionare varianti virali resistenti che possono rendersi responsabili di un fallimento terapeutico. I vari DAA differiscono infatti per l’entità della barriera genetica e le varianti genetiche del virus per la capacità di adattamento e la velocità di replicazione (viral fitness) . Dalla interazione fra tali fattori deriva la maggiore o minore probabilità di fallimento terapeutico. Di fronte ad un fallimento è quindi di estrema importanza, al fine di definire una nuova strategia terapeutica, valutare l’anamnesi farmacologica del singolo paziente in rapporto alla sua condizione clinica. L’isolamento delle varianti resistenti e la caratterizzazione delle mutazioni possono rappresentare un elemento conoscitivo utile anche se ad oggi sono scarse le conoscenze delle ricadute cliniche dei risultati ottenuti in vitro. I “nuovi” DAA disponibili in Italia ad oggi In Italia il sofosbuvir (Sovaldi®), il primo DAA commercializzato (GU n. 283 del 5 dicembre 2014), è disponibile per l’acquisto dal 7 gennaio 2015 col nome di sovaldi®. La spesa per questo farmaco incide sul fondo dei medicinali innovativi istituito dalla Legge n. 190/2014 La negoziazione tra Gilead Sciences e AIFA è durata quasi un anno durante il quale la stessa ditta, dal giugno 2014, ha reso disponibile il farmaco per uso compassionevole per 1200 pazienti secondo i criteri suggeriti da EMA (nota AIFA dell’11 giugno 2014 e del 25 settembre 2014).

Il simeprevir (Olysio®) è stato autorizzato alla rimborsabilità nel febbraio 2015 (GU n. 44 del 23 febbraio 2015) ed è disponibile per l’acquisto dal 3 di marzo 2015. Il primo accordo negoziale con la ditta produttrice (Janssen Cilag), si è basato su una misura di delisting, ovvero sulla riclassificazione in classe C del telaprevir, prodotto dalla stessa Azienda, e sua sostituzione con simeprevir; la copertura finanziaria per la commercializzazione di simeprevir era rappresentata dal residuo di un tetto di fatturato a 24 mesi mai raggiunto. Il telaprevir contestualmente riclassificata in fascia C garantendo, comunque, la continuità terapeutica per i pazienti già in trattamento. Per tale ragione il simeprevir non ha inciso sul fondo dei farmaci innovativi istituito dalla Legge n. 190/2014. Al raggiungimento del tetto di fatturato residuo del telaprevir, il simeprevir è stato oggetto di un nuovo accordo negoziale (GU 146 del 26 giugno 2015) che ha: – eliminato il tetto di spesa; – inserito simeprevir nel fondo 20% dei medicinali innovativi (Legge n. 222/2007); – concordato un nuovo sconto obbligatorio per le Strutture pubbliche. Alla scadenza di questo secondo contratto, AIFA ha negoziato di nuovo il prezzo di simeprevir con Janssen Cilag concordando un ulteriore sconto (GU 268 del 17 novembre 2015); tale contratto ha una validità di 24 mesi. A partire dal 15 maggio 2015 sono inoltre disponibili in commercio: – daclatasvir (Daklinza®) (BMS) (GU n. 101 del 4 maggio 2015) – sofosbuvir + ledipasvir (Harvoni®) (Gilead Sciences) (GU n. 109 del 13 maggio 2015); A partire dal 29 maggio 2015 anche: – paritaprevir/ritonavir/ombitasvir (Viekirax®) e dasabuvir (Exviera®) entrambi prodotti da AbbVie) (GU 118 del 23 maggio 2015). Tutti questi farmaci sono collocati in classe di rimborsabilità A PHT, a tutti è stato riconosciuto il requisito dell’innovatività terapeutica, tutti tranne simeprevir (Olysio®) incidono sul fondo dei farmaci innovativi istituito dalla Legge n. 190/2014. Per tutti è previsto un meccanismo di pay back per il rimborso della spesa sostenuta dalle Aziende sanitarie per le confezioni necessarie al completamento dei trattamenti oltre la dodicesima settimana (flat rate). La prescrizione a carico del SSN è limitata ai centri individuati dalle Regioni e avviene tramite la compilazione di un piano terapeutico web-based che definisce i criteri di eleggibilità. I costi dei DAA (al 03 dicembre 2015) Sofosbuvir Sulla base del prezzo a confezione riportato sulla determina AIFA , il costo per 12 settimane di trattamento è il seguente:  45.000 euro (calcolato da prezzo ex factory),  74.260 euro (calcolato da prezzo al pubblico) Nella determina AIFA si fa riferimento ad uno sconto obbligatorio per le strutture pubbliche sul prezzo ex factory e ad una durata dell’accordo negoziale di 18 mesi senza presentarne i particolari. La ditta Gilead, in una lettera indirizzata alle direzioni di tutte le farmacie ospedaliere, ha comunicato che:  il costo per le strutture pubbliche di una terapia completa con sofosbuvir (Sovaldi®) è di 37.000 euro (IVA esclusa)  Il costo per trattamento è lo stesso a prescindere dalla durata (flat rate) che può essere di 12, 24 o 48 settimane (o fino al trapianto). La negoziazione con AIFA è stata eseguita utilizzando la modalità prezzo/volume che prevede un numero finito di trattamenti ad un prezzo che diminuisce man mano che aumentano i volumi di farmaco utilizzato. I termini della negoziazione non sono però noti in quanto secretati. Ad oggi sono stati superati, a livello nazionale, il primo e il secondo scaglione di sconto della negoziazione prezzo/volume (P/V) e pubblicate in GU le determine di ripartizione regionale del pay-back a carico della Gilead (GU 169 del 23 luglio 2015 e GU 264 del 12 novembre 2015). Per il superamento del 1° scaglione di sconto Gilead ha restituito alla Regione Emilia Romagna 5.998.008 euro mediante accredito bancario. Con il superamento del secondo scaglione di sconto Gilead sta per restituire, questa volta direttamente alle Aziende sanitarie e mediante nota di credito, la cifra di 12.992.610 euro (+ IVA 10%). La restituzione è prevista entro 30 giorni a partire dal 12 novembre 2015, data di pubblicazione della determina in GU. Continuano a rimanere ignoti i criteri che definiscono il passaggio da uno scaglione all’altro e l’entità reale dello sconto per i vari scaglioni.

Segni e sintomi dell’infezione
L’epatite C in un’elevata percentuale di casi decorre in maniera asintomatica. Nella maggioranza dei casi l’infezione acuta non si accompagna ad alcun sintomo e solo pochissimi pazienti con epatite cronica ricordano dei sintomi riconducibili all’acquisizione del virus. In alcuni casi l’infezione acuta si può accompagnare a ittero (colorazione gialla della cute e delle sclere per incremento della bilirubina), dolore al fianco destro, sensazione di malessere e stanchezza, febbricola, oltre ad un importante incremento nel valore delle transaminasi.
Il fatto che la quasi totalità dei pazienti non abbia avuto alcun sintomo al momento dell’acquisizione dell’infezione spiega perché molti pazienti infetti non siano a conoscenza della loro condizione.
Dopo l’infezione, l’HCV RNA (l’esame che rileva la presenza del virus nel sangue) risulta positivo entro le prime due settimane.
Successivamente, nel 20-30% dei casi vi è la possibilità di una guarigione spontanea (il virus scompare da solo) mentre nella restante percentuale dei pazienti, ovvero circa l’80%, si assiste alla cronicizzazione dell’infezione. In questo caso il soggetto resta HCV-RNA positivo e le transami- nasi possono rimanere elevate, avere un andamento fluttuante o in alcuni casi mantenersi nei limiti di norma nonostante la persistenza del virus.
Anche la fase dell’infezione cronica molto spesso è asintomatica, e solo una percentuale dei pazienti manifesta una sintomatologia aspecifica comprendente uno stato di fatica e stanchezza (astenia) o un malessere persistente indipendente dalla severità del danno epatico e dal valore delle transaminasi.
Molti pazienti con epatite C possono lamentare dolori muscolari o alle articolazioni, annebbiamento mentale e turbe della memoria che incidono, in vario grado, sulla qualità della vita e sulla sfera lavorativa e affettiva. È riportata in alcuni casi anche la presenza di depressione e ansia, generalmente non attribuibili all’acquisizione dell’infezione o alla gravità del danno epatico. Solo recentemente si sta cominciando a comprendere la ragione di questi disturbi neuropsichici ipotizzando che vi possa essere un ruolo diretto del virus stesso.
Tutti i soggetti che sono venuti in contatto con il virus dell’epatite C sviluppano gli anticorpi contro il virus (anti-HCV) che si mantengono per sempre, anche in caso di guarigione.
Nei pazienti che guariscono spontaneamente o a seguito di una terapia l’HCV-RNA resta negativo in modo persistente.

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