Farmaci low cost, sesso a prezzi stracciati: Viagra e Cialis alla portata di tutti

Più sesso e più Cialis per tutti. Se fino ad oggi spendevate fino a 20 euro per una sola pillola dell’amore, dal 12 novembre quella magica compressa vi costerà non più di 6 euro, e la vostra disfunzione erettile andrà a farsi benedire per sempre, diventerà uno spauracchio e un ricordo lontano,  ed il nuovo anno vi regalerà grandi soddisfazioni sessuali. Sono infatti in scadenza ben quattordici brevetti di farmaci di fascia C, quelli prescritti dal medico ma che sono a carico dei pazienti, che diventeranno low cost, e che saranno sostituiti dai generici, cioè da compresse contenenti lo stesso principio attivo, che avranno identica azione, ma sulla cui confezione non ci sarà più il marchio di fabbrica, con un risparmio previsto di circa il 60%.

Il Cialis è l’esempio più eclatante. Il famosissimo farmaco che come per incanto annulla le vostre défaillance sotto le lenzuola, vedrà il suo prezzo crollare, ed il suo consumo presumibilmente aumenterà fino a doppiare le oltre due milioni di confezioni vendute ogni anno in Italia. Era già successo in passato con il Viagra, che dopo aver perso il brevetto nel 2013 ha visto raddoppiare le vendite, oggi arrivate a quasi tre milioni, il quale però è stato quasi del tutto sostituito dal Cialis, preferito da molti uomini per la sua assenza di effetti collaterali, oltre che per la sua più rapida azione, e le compresse da 10 e 20 mg a fine anno saranno davvero alla portata di tutti, mentre quelle da 5 mg restano ancora escluse da tale riduzione di costi.
La vostra spesa per un’ora d’amore sarà comunque più che dimezzata, come anche la vostra ansia da prestazione, un bene per i consumatori, e un aiuto in più per gli amanti del sesso quotidiano od occasionale che temono di non essere all’altezza.

Mamolti sono i farmaci importanti che beneficeranno di tale scadenza, come gli antiepilettici, gli antiipertensivi, le medicine contro l’ipertrofia prostatica benigna, contro l’osteoporosi e contro il colesterolo, come il Crestor, che contiene rosuvastatina, e per il quale il Servizio Sanitario Nazionale spende ogni anno 270 milioni per acquistarlo, un costo che sarà ridimensionato dalla scadenza del brevetto.

Il valore di mercato complessivo di queste molecole è infatti di oltre un miliardo di euro, e soltanto la pastiglia per la disfunzione erettile ne vale quasi 150 milioni, cifre queste che fanno capire quanto sia sostanziosa l’entità del risparmio, oltre, ovviamente, che l’attività sessuale assistita degli italiani.
A breve, inoltre, saranno disponibili, in versione low cost, anche alcuni farmaci contro il cancro, contro le malattie cardiovascolari e del sistema nervoso centrale, mentre stanno in pratica scadendo anche i brevetti dei medicinali biologici, e sono in arrivo i relativi biosimilari. Tutto questo, si presume quasi con granitica certezza, potrà per mettere di allargare la platea di pazienti che potranno giovare dei benefici delle nuove terapie, che spesso, a causa del loro prezzo, non sono di accesso immediato.

La Assogenerici, l’associazione nazionale delle industrie dei farmaci generici, plaude naturalmente a questa coincidenza, perché l’ingresso sul mercato dei similari farà abbassare anche i prezzi dei cosiddetti “originator”, cioè dei medicinali di marca, perché li esporrà alla concorrenza, anche se in molti casi non gli farà perdere la leadership del mercato. Ma la polemica politica sul risparmio delle medicine non interessa affatto i consumatori, i quali ritengono i farmaci generici uno strumento molto utile per le loro tasche, soprattutto se di uso comune – spesso quotidiano -, anche se la preoccupazione che emerge in queste settimane è il rischio di abuso di tali compresse a basso costo, specialmente per quanto riguarda il Cialis, la cui molecola, il tadalafil, se assunta in sovradosaggio, può comportare effetti collaterali importanti, in primo luogo sul sistema cardiovascolare.

Infatti già oggi nessun altro farmaco di tale categoria incassa così tanto dagli italiani, quasi 150 milioni l’anno, e la stima è che l’ingresso del generico, conilprezzo abbassato del 60%, ne faccia impennare il consumo, facendolo diventare il primo in classifica delle vendite. Il Cialis, tra i farmaci per la disfunzione erettile, è quello più conosciuto e più consumato in Italia, secondo solo al Viagra, che per l’appunto affrontalo stesso problema di salute, anche se questo ha un effetto di 36 ore contro le 4 del concorrente. Ad oggi sono ben sedici le aziende che hanno chiesto di poter produrre il generico di tale farmaco, a dimostrazione che ci si aspetta molto in fatto di ricavi e di prestazioni sessuali, e che il 2018 viene considerato l’anno d’oro di tale farmaco, e il prossimo 12 novembre sarà la sua data simbolo. Segnatevela e tenetela a mente, se avete appuntamenti hot da programmare, perché nelle farmacie italiane quel giorno le confezioni delle magiche compresse andranno velocemente a ruba, e saranno esaurite in quattro-cinque ore. Quanto il tempo di azione di una pastiglia di Cialis.

Quest’anno scadranno i brevetti di ben 14 farmaci, per cui sarà possibile acquistare i farmaci generici equivalenti che consentiranno un risparmio di ben 600 milioni di euro. Nello specifico sono 14 i farmaci i cui brevetti scadranno entro la fine dell’anno, pertanto si darà il via libera ai farmaci generici, che contengono lo stesso principio attivo ma costano di meno rispetto al farmaco di “marca”. Il primo brevetto in scadenza sarà quello del Cialis, il famoso farmaco noto per curare la disfunzione erettile. La lista completa è stata pubblicata da Assogenerici che comprende prodotti che vanno dalla cura della prostata ai farmaci antipertensivi. Ecco l’elenco completo:

ROSUVASTATINA (Crestor)
RUPATADINA (Pafinur)
OLMESARTAN(Olmetec)
DUTASTERIDE (Avodart/Duagen)
TADALAFIL (Cialis)
BIMATOPROST
CASPOFUNGIN
BOSENTAN
ERTAPENEM
TRAMADOLO + PARACETAMOLO
ETORICOXIB
TIGECICLINA
PEGFILGRASTIM (Neulasta)
ABATACEPT (Orencia)
OLOPATADINA
VALGANCICLOVIR

FARMACI GENERICI

Che cosa sono
Il prodotto “generico” o “equivalente” (introdotto dall’art. 130, comma 3 della L. 28.12.1995, n. 549) è una specialità medicinale definita come “bioequivalente” (cioè con un comportamento nell’organismo del tutto simile a quella originale) ad un prodotto il cui brevetto è scaduto e del quale ha il medesimo comportamento. Il termine “generico”, è stato inteso dal pubblico come dequalificante: per questa ragione i prodotti “generici” sono stati ridefiniti “medicinali equivalenti” (L. 149 del 26 luglio 2005) riprendendo la definizione scientifica di “bio-equivalenza”. Inoltre, nello spirito del codice comunitario concernente i medicinali per uso umano (Dlgs 24 aprile 2006, n. 219), le “specialità medicinali”, sono state ridefinite “semplicemente” medicinali, con lo scopo di evitare l’attribuzione di caratteristiche particolari al termine “specialità”. L’articolo 10, comma 5, lettera b) del decreto legislativo 219/06, norma italiana di attuazione di una direttiva comunitaria, definisce il medicinale generico come “un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica di un medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostra tata da studi appropriati di biodisponibilità”.

Come funzionano
I medicinali equivalenti hanno la stessa efficacia, sicurezza e qualità dei corrispondenti farmaci “di marca”, ma hanno un costo inferiore dal 20% al 50% perché, essendo scaduto il brevetto che consentiva la produzione in esclusiva alla ditta che li aveva “scoperti” per prima, anche altre aziende possono produrli. Il brevetto, infatti, dura 20 anni e serve a consentire il recupero dei costi sostenuti per la ricerca. Le uniche differenze tra il farmaco generico/equivalente e quello di marca riguardano il colore della confezione e il colore, la forma e il sapore del medicinale. Queste differenze non comportano alcun cambiamento a livello del meccanismo di azione, dell’efficacia e della sicurezza del farmaco. Le aziende farmaceutiche che producono i farmaci generici/equivalenti devono rispondere agli stessi livelli di qualità di tutte le altre industrie farmaceutiche. Se un’azienda non risponde a tali e determinati standard, l’AIFA non permette che avvenga la produzione e la commercializzazione.

Cosa fare
I farmaci generici/equivalenti possono essere sia da banco e dunque acquistabili liberamente, che prescrivibili; in quest’ultimo caso sarà necessaria la ricetta medica. Il farmaco generico ha le stesse modalità di prescrizione della corrispondente specialità medicinale. Quando viene prescritto in regime di SSN, viene rimborsato con gli stessi criteri della specialità medicinale da cui deriva. Nel caso di ricetta su cui il medico ha prescritto un farmaco di classe A non più coperto da brevetto, senza aver espressamente indicato sulla ricetta la dicitura “non sostituibile”, il farmacista è obbligato a consegnare all’assistito il farmaco generico bioequivalente che ha il prezzo più basso o il cui prezzo sia inferiore o almeno uguale al prezzo di riferimento fissato.
A chi rivolgersi. Per qualunque chiarimento sulla nuova cartella, è possibile rivolgersi alle sedi territoriali di Adiconsum, (alla voce “Dove siamo”), per usufruire del servizio di consulenza e assistenza individuale.

Il mercato dei farmaci equivalenti sembra ormai decollato, anche se a fatica.

I farmaci equivalenti rappresentano una grossa opportunità di risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale, senza nulla togliere alla qualità delle cure per il paziente.
Quando i generici sono stati introdotti in Italia, la percentuale di persone che li utilizzava era veramente esigua e si aggirava intorno all’1%. Oggi le cose sono cambiate e questa percentuale si attesta intorno al 10%. Il mercato dei generici è caratterizzato da uno sviluppo lento ma costante, dovuto soprattutto alle nuove scadenze brevettuali. Tuttavia, siamo ancora lontani dalla media europea, dove la cultura del farmaco equivalente è molto più diffusa.
In questo corso faremo il punto sulla situazione italiana analizzando la normativa che ne regola il commercio. Del resto, negli ultimi 15 anni, il legislatore ha avuto come obiettivo principale quello di incentivarne la prescrizione da parte del medico e l’utilizzo da parte del paziente. La finalità di questo appoggio al mercato dei generici è da ricercare nel risparmio per il Sistema Sanitario Nazionale. Non sempre, tuttavia, le normative che si sono susseguite hanno prodotto lo sviluppo del mercato che si auspicava. Inoltre, essendo incentrate sui farmaci generici dispensati in regime di convenzione, si è dato poco impulso allo sviluppo dei generici di fascia C e per l’automedicazione, con la conseguenza che i cittadini hanno tratto poco vantaggio da questi farmaci e talvolta continuano a percepirli con un certo scetticismo. Spesso, lo sviluppo del mercato non ha avuto i risultati sperati anche come conseguenza dell’approccio critico alla normativa manifestato dai medici e dalla poca collaborazione che si è instaurata tra i medici prescrittori e i farmacisti. Nell’ultima parte del corso, analizzeremo i punti di vista dei medici, dei farmacisti e dei diretti interessati: i pazienti.

La definizione di medicinale, secondo la Direttiva del Parlamento Europeo 2004/27CE, è la seguente: «È da intendersi come prodotto medicinale o medicinale: ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane; ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica».
L’assunzione del farmaco è strettamente correlata alla prevenzione o cura di una determinata malattia, o dei suoi sintomi, e deve rispondere a tre requisiti:
1. deve essere efficace, ossia in grado di modificare il decorso della malattia o ridurne i sintomi;
2. deve essere sicuro: poiché non esistono farmaci privi di tossicità, il farmaco migliore è quello efficace, ma che presenta il minor numero di effetti collaterali alle dosi prescritte;
3. deve essere usato in modo corretto, quindi assunto nei modi e nei tempi indicati.
Secondo la definizione data dalla legge finanziaria del 1996 un farmaco equivalente o generico è un «medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato dalla Denominazione Comune Internazionale del principio attivo (DCI) o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC), che sia bioequivalente rispetto a una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche».
L’equivalenza terapeutica del farmaco generico con l’originatore viene stabilita dalle agenzie regolatorie sulla base di linee guida adottate a livello internazionale.
Per questi motivi, le aziende produttrici di farmaci generici non sono tenute a ripetere test preclinici e studi clinici su pazienti, in quanto le informazioni sono già conosciute perché fornite da chi ha richiesto la prima AIC per quel principio attivo, per cui qualità, efficacia e sicurezza si considerano già tutelate. Dovranno, invece, eseguire degli studi di bioequivalenza, al fine di dimostrare che il generico è davvero equivalente e che si può sostituire al medicinale di riferimento.
La definizione “equivalente” al posto di “generico” è stata introdotta in Italia con la legge 149 del 2005. La decisione è stata presa perché il termine “generici” (che deriva dalla traduzione letterale inglese) nella nostra lingua suona male, perché dà l’idea di qualcosa di approssimativo, che serve per curare un po’ tutto. Con il termine “equivalenti”, invece, si vuole sottolineare l’equivalenza terapeutica rispetto al farmaco di riferimento, detto “originatore”.

Bioequivalenza e biodisponibilità

L’art. 10, comma 5, del DL 219 del 24 aprile 2006 definisce il medicinale generico «un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento, nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia; così come sono considerate una stessa forma farmaceutica le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato. Il richiedente può non presentare studi di biodisponibilità se può provare che il medicinale generico soddisfa i criteri pertinenti definiti nelle appropriate linee guida».
Che cosa s’intende per biodisponibilità di un farmaco? Si può definirla come la dose disponibile al paziente, che di solito non è quella dichiarata in etichetta; se lo fosse, ciò significherebbe che il farmaco è entrato completamente in circolo, cosa che accade per il farmaco somministrato per via endovenosa, mentre non è così per le capsule o per le compresse, somministrate per via orale, in quanto la dose disponibile è minore di quella somministrata. Quindi il valore di biodisponibilità indica la velocità e la quantità relativa di farmaco somministrato che raggiunge intatto il circolo sistemico. La corrispondenza tra i valori attesi e quelli ottenuti misura l’efficacia di un farmaco. Molti fattori possono influenzare la biodisponibilità, come per esempio l’alimentazione, l’assunzione di altri farmaci, le modalità di assunzione e la via di somministrazione.
Consideriamo ora il concetto di bioequivalenza, per definire la quale ci sono diversi modi. In base a una definizione semplice, potremo dire che due prodotti, contenenti la stessa quantità di farmaco, si possono considerare bioequivalenti se la loro dose disponibile e la loro velocità di assorbimento non sono significativamente diverse. La bioequivalenza dipende quindi non solo dalla quantità di principio attivo disponibile, ma anche dalla velocità con cui esso si rende disponibile. L’intervallo di confidenza definito accettabile per definire bioequivalenti due prodotti con lo stesso principio attivo è compreso tra l’80 e il 125%. L’EMA (European Medicines Agency) e la FDA (Food and Drug Administration) hanno adottato questo intervallo dopo aver verificato che per la stessa dose di farmaco, con la stessa formulazione, e per la stessa tipologia di paziente (stesso sesso, peso ed età), i parametri cinetici del farmaco non sono mai completamente sovrapponibili e fluttuano nell’ambito di questo

intervallo di confidenza. Questa differenza non dipende dal farmaco, visto che è lo stesso, ma dalla variabilità individuale. Ciò non viene considerato un problema, in quanto non viene quasi mai influenzata l’efficacia terapeutica.

I precursori del generico sono i Galenici officinali del Formulario Galenico Nazionale della Farmacopea Ufficiale.
Da qui si è passati alla produzione industriale semplificata, che equivale alla produzione di farmaci preconfezionati, prodotti su scala industriale con criteri simili a quelli seguiti per le specialità medicinali.
Successivamente è stata introdotta l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC).
La produzione industriale dei farmaci
Per i medicinali di origine industriale i requisiti di efficacia e di sicurezza vengono garantiti grazie a due autorizzazioni preventive che il produttore deve ottenere:
• l’Autorizzazione alla Produzione (AP),
• l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC).
Per produrre un farmaco in Italia è necessaria l’autorizzazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), anche a solo scopo di esportazione.
Attualmente, in Italia, per ottenere l’AIC dei medicinali è contemplata, oltre alla modalità di registrazione nazionale, prevista per i farmaci da commercializzare in un unico Stato, quella comunitaria. Quest’ultima prevede l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio dei medicinali secondo procedure che coinvolgono tutti i Paesi membri dell’Unione Europea (procedura centralizzata) o parte di essi (procedura di mutuo riconoscimento e decentrata).
La procedura centralizzata, che permette di ottenere un’AIC valida in tutti i Paesi membri dell’Unione Europea, è obbligatoria per medicinali derivati da procedimenti biotecnologici, medicinali per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita, del cancro, dei disordini neurodegenerativi, del diabete, per i medicinali per malattie autoimmuni e altre disfunzioni immunitarie e malattie virali. Inoltre, è previsto un accesso facoltativo alla procedura centralizzata anche per medicinali che non rientrano nelle classi menzionate, ma che siano giudicati innovativi sul piano terapeutico, scientifico o tecnologico o la cui autorizzazione comunitaria sia ritenuta utile per i pazienti. La procedura di mutuo riconoscimento è un meccanismo di riconoscimento reciproco tra diversi Paesi membri dell’UE dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio di un farmaco. Può essere utilizzata soltanto per i farmaci tradizionali.
Il richiedente l’autorizzazione deve inviare all’AIFA tutte le informazioni e i documenti richiesti, presentati conformemente al dossier standardizzato, ossia il documento tecnico che contiene tutte le informazioni sul medicinale in questione, cioè gli studi effettuati sulla sua qualità, la sua efficacia e la sua sicurezza. Nel caso di principi attivi nuovi, il dossier dovrà essere completo in ogni sua parte (domanda completa), se invece il principio attivo è essenzialmente simile a uno che è già in commercio, non è necessario presentare gli studi preclinici e clinici e si parla allora di domanda semplificata. È il caso appunto dei farmaci generici, i quali devono però assicurare un prezzo inferiore di almeno il 20% rispetto al farmaco di riferimento.
Attraverso queste procedure l’AIFA, con adeguati supporti informatici che assicurano tracciabilità e trasparenza a tutto l’iter di registrazione, è in grado di garantire:
• unitarietà all’assistenza farmaceutica su tutto il territorio nazionale,
• accesso ai farmaci innovativi e ai farmaci per le malattie rare.
Inoltre, l’AIFA, in collaborazione con la Commissione Tecnico Scientifica (CTS), un tempo Commissione Unica del Farmaco (CUF), e con l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) provvede, attraverso valutazioni chimico farmaceutiche, biologiche, farmacotossicologiche e cliniche, ad assicurare i requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia di tutti i medicinali.
Nel momento in cui l’AIC viene concessa, questa diviene la carta d’identità del farmaco, che lo accompagnerà per sempre, poiché stabilisce:
• il nome del medicinale;
• la sua composizione;
• la descrizione del metodo di fabbricazione;
• le indicazioni terapeutiche, le controindicazioni e le reazioni avverse;
• la posologia, la forma farmaceutica, il modo e la via di somministrazione;
• le misure di precauzione e di sicurezza da adottare per la conservazione del medicinale e per la sua somministrazione ai pazienti;
• il riassunto delle caratteristiche del prodotto;
• un modello dell’imballaggio esterno;
• il foglio illustrativo;

la valutazione dei rischi che il medicinale può comportare per l’ambiente. Perciò, quando per un medicinale è stata rilasciata un’AIC, ogni successiva modifica nel dosaggio o nella forma farmaceutica, nella presentazione o nella via di somministrazione, comporta la richiesta di un’ulteriore autorizzazione.

Brevetto
Il brevetto offre una protezione che permette all’azienda, che ha sostenuto i costi di ricerca e di lancio di un nuovo farmaco, di mantenere il monopolio della vendita di questo farmaco per un periodo di alcuni anni.
In genere il brevetto farmaceutico dura vent’anni a partire dalla data di
deposito, che precede spesso di anni la data di effettiva commercializzazione. In alcuni casi la normativa consente l’estensione fino a un massimo di cinque anni dalla sua scadenza per permettere di recuperare, almeno parzialmente, i lunghi tempi necessari per lo sviluppo del farmaco e la sua immissione in commercio. A questo proposito la legge 19 ottobre 1991, n. 349, ha istituito il Certificato di Protezione Complementare (CCP), che consentiva l’estensione del periodo brevettuale fino a un massimo di 18 anni oltre la scadenza naturale del brevetto. Se, per esempio, fossero passati dieci anni dalla domanda di brevetto alla commercializzazione, all’azienda sarebbero rimasti solo gli altri dieci per cercare di rientrare nelle spese, ma per effetto di questa Legge la copertura totale garantita ha potuto estendersi fino a un massimo di 38 anni dalla data di deposito della domanda di brevetto stesso.
Tali disposizioni sono state di fatto abrogate dal Regolamento CEE n. 1768/1992, che ha istituito il Certificato Protettivo Supplementare, Supplementary Protection Certificate (SPC), il quale consente un’estensione massima di 5 anni. Il SPC è entrato in vigore il 2 gennaio 1993, data in cui molti principi attivi presenti sul mercato avevano già ottenuto il CCP, che ha permesso loro una copertura brevettuale molto lunga. Allo scopo di anticipare l’ingresso di nuovi generici, afferenti a molecole tutelate in Italia da CCP, nel mercato dei farmaci, la legge 15 giugno 2002, n. 112, prevede una riduzione della “protezione complementare” fornita dal CPC pari a sei mesi per ogni anno solare, a decorrere dal 1° gennaio 2004, fino al completo allineamento alla normativa europea.
Le aziende che intendono produrre specialità farmaceutiche al di fuori della copertura brevettuale possono avviare la procedura di registrazione del prodotto contenente il principio attivo in anticipo di un anno rispetto alla scadenza della copertura brevettuale complementare del principio attivo. Ricordiamo che il brevetto non decorre però dal momento in cui il farmaco ottiene l’autorizzazione aN’immissione in commercio, bensì dal momento in cui viene chiesto, di solito tra la fase 0 e la fase 1 della ricerca, per ovvi motivi concorrenziali. In pratica, alle aziende farmaceutiche restano in genere, su 20 anni, circa 10 anni di commercializzazione (più eventuali estensioni) per rientrare dei propri investimenti. Quando questo periodo scade, il farmaco potrà essere prodotto da altre aziende farmaceutiche, consentendo la riduzione del prezzo: il mercato non è più monopolistico, ma diventa concorrenziale.
Come il generico ottiene lAIC
I requisiti di base per l’approvazione di un medicinale generico rispecchiano quelli richiesti per il farmaco di riferimento. L’originatore deve già essere stato approvato da un’Autorità regolatoria dell’UE da almeno 10 anni sulla base di una domanda completa.
Quando un titolare di un’azienda farmaceutica chiede la registrazione di un farmaco generico, deve provare che esso è farmacologicamente equivalente e, tramite uno studio clinico di bioequivalenza, che tutti i parametri farmacocinetici sono comparabili a quelli del farmaco di riferimento. Deve, inoltre, produrre documenti che illustrino il processo di produzione e le misure impiegate per garantire la qualità del farmaco. Il foglietto illustrativo e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) devono essere armonizzati a quelli dell’originatore. Anche una volta sul mercato, il produttore ha il compito di monitorare la stabilità e le caratteristiche del medicinale, come previsto dalla Farmacovigilanza. L’azienda è, infatti, obbligata ad approntare un sistema di controllo sui propri medicinali immessi in commercio, fornendo ogni informazione utile alle autorità competenti e intervenendo quando necessario. L’EMA o l’Agenzia nazionale competente valuta l’intero dossier registrativo del farmaco generico e si basa, per desumerne la sicurezza e l’efficacia, sia sul dossier del medicinale di riferimento sia sui risultati dello studio di bioequivalenza.
La molecola originale e l’equivalente sono caratterizzati dallo stesso codice ATC. L’ATC è un sistema di classificazione dei farmaci, Classificazione Anatomica Terapeutica Chimica.
Facciamo un esempio: l’ATC del diazepam è N05BA01.
1. La prima lettera, N, indica il Gruppo Anatomico principale (nel caso specifico Sistema Nervoso), e siamo al primo livello;
2. il seguente numero di due cifre, cioè il secondo livello, contraddistingue invece il Gruppo Terapeutico principale (nel caso, Psicolettici);
3. la successiva lettera dell’alfabeto (B), terzo livello, aggiunge l’informazione circa il sottogruppo Terapeutico Farmacologico (Ansiolitici);
4. abbiamo poi il quarto livello, con la lettera A che indica il sottogruppo Chimico/Terapeutico Farmacologico, cioè derivati benzodiazepinici;
5. infine al quinto livello, le ultime due cifre sono specifiche per ogni singola sostanza chimica (01: diazepam).

La normativa sugli equivalenti

«A decorrere dal 1° aprile 1996, i farmaci a base di un medesimo principio attivo per i quali è prevista uguale via di somministrazione e che presentano forma farmaceutica uguale, sono a carico del Servizio Sanitario Nazionale limitatamente al prezzo più basso fra quelli dei farmaci che presentano le caratteristiche suddette. Il medico che prescrive un farmaco avente un prezzo più alto di quello così individuato è tenuto a informare l’assistito delle disponibilità di un farmaco a base del medesimo principio attivo posto integralmente a carico del Servizio Sanitario Nazionale.»
«Il Ministro della sanità può autorizzare, su domanda, l’immissione in commercio quali generici di tutti i farmaci la cui formulazione non sia protetta da brevetto o dal certificato protettivo complementare di cui alla legge 19 ottobre 1991, n. 349, e al Regolamento (CEE) n. 1768/92. I farmaci generici vengono identificati dalla denominazione generica del principio attivo ovvero dalla denominazione del farmaco, seguita dal nome del titolare dell’autorizzazione. Il Ministro della sanità, entro quarantacinque giorni dalla data di entrata in vigore della presente legge, emana un regolamento concernente l’autorizzazione all’immissione in commercio dei farmaci generici. La Commissione unica del farmaco esprime le proprie valutazioni sulla domanda, anche ai fini della classificazione dei farmaci.»
La legge 8 agosto 1996, n. 425, modifica il comma 130 dell’articolo 3 della legge 28 dicembre 1995, n. 549, precisando che «il Ministero della sanità autorizza, su domanda, l’immissione in commercio, quali generici, dei medicinali […] identificati dalla denominazione comune internazionale (DCI) del principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, che siano bioequivalenti rispetto a una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche. Non è necessaria la presentazione di studi di bioequivalenza qualora la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio sia presentata dal titolare della specialità medicinale di cui è scaduto il brevetto o da un suo licenziatario. […] Se è offerto a un prezzo almeno del 20% inferiore a quello della corrispondente specialità medicinale a base dello stesso principio attivo con uguale dosaggio e via di somministrazione, il medicinale generico ottiene dalla Commissione unica del farmaco la medesima classificazione di detta specialità medicinale. Il nome del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio può essere omesso nella prescrizione del medico o, ove si tratti di medicinale non soggetto a prescrizione medica, nella richiesta del paziente; in caso di mancata specificazione del nome del titolare, il farmacista può consegnare qualsiasi generico corrispondente, per composizione, a quanto prescritto o richiesto».
È però solo con la legge Finanziaria 23 dicembre 2000, n. 388 che il mercato dei generici prende slancio. L’art. 85, comma 26, recita: «A decorrere dal 1° luglio 2001, i medicinali non coperti da brevetto aventi uguale composizione in principi attivi, nonché forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal Servizio Sanitario Nazionale fino a concorrenza del prezzo medio ponderato dei medicinali aventi prezzo non superiore a quello massimo attribuibile al generico secondo la legislazione vigente. Qualora il medico prescriva un medicinale avente prezzo maggiore del prezzo rimborsabile dal Servizio Sanitario Nazionale ai sensi del presente comma, la differenza fra i due prezzi è a carico dell’assistito».
La legge 405 del 2001 introduce il principio della sostituibilità, salvo che il medico dichiari per iscritto che il medicinale non si può sostituire o che il paziente non accetti la sostituzione.
Ma il termine “generico” non piace, suscita diffidenza: sembra un farmaco che vada bene un po’ per tutti i malanni, qualcosa di poco specifico.
Nel 2005, con la legge 26 luglio n. 149, arriva in sostituzione il termine “equivalente”, all’art. 1 bis: «I medicinali con obbligo di prescrizione medica, ad esclusione di quelli che hanno goduto di copertura brevettale, sono definiti “medicinali equivalenti”». Compare anche l’obbligo per il farmacista di informare il paziente circa l’eventuale presenza in commercio di equivalenti con il prezzo più basso di quello prescritto.
Nel 2012, nel Decreto sulle Liberalizzazioni approvato dal Consiglio dei Ministri DL 24 gennaio 2012, n. 1, l’art. 11 recita: «Il medico, nel prescrivere un farmaco, è tenuto, sulla base della sua specifica competenza professionale, a informare il paziente dell’eventuale presenza in commercio di medicinali aventi uguale composizione in principi attivi, nonché forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio e dosaggio unitario uguali. Il medico aggiunge a ogni prescrizione di farmaco le seguenti parole: “sostituibile con equivalente generico”, ovvero, “non sostituibile” nei casi in cui sussistano specifiche motivazioni cliniche contrarie. Il farmacista, qualora sulla ricetta non risulti apposta dal medico l’indicazione della non sostituibilità del farmaco prescritto, è tenuto a fornire il medicinale equivalente generico avente il prezzo più basso, salvo diversa richiesta del cliente. Ai fini del confronto il prezzo è calcolato per unità posologica o quantità unitaria di principio attivo. All’articolo 11, comma 9 del decreto legge 31 maggio 2010, convertito, con modificazioni, dalla legge 30 luglio 2010, n. 122, nel secondo periodo, dopo le parole “è possibile”, sono inserite le seguenti: “solo su espressa richiesta dell’assistito e”». La parte finale della frase, che non compare nell’articolo, è: «previa corresponsione da parte dell’assistito della differenza tra il prezzo di vendita e quello di rimborso».
Nello stesso decreto, all’art. 6, è stata data alle farmacie la possibilità di praticare sconti sui prezzi di tutti i farmaci venduti che siano pagati interamente dai clienti, quindi compresi quelli di fascia A erogati in regime privato, dandone adeguata informazione alla clientela.
I farmaci copia e i co-marketing
Nel 1978 è stata introdotta in Italia una legge che consente di brevettare i
farmaci. Prima di allora, era possibile copiare un farmaco in commercio senza richiedere l’autorizzazione all’azienda che lo aveva inventato e senza pagare il “diritto d’autore”. Il produttore poteva, dopo aver ottenuto l’AIC, immettere il farmaco sul mercato, con un nome di fantasia o con il nome scientifico associato al nome della ditta. Non era indispensabile produrre documentazione di bioequivalenza con la specialità di origine e non c’era risparmio né per la spesa sanitaria, né per il consumatore.
Questo spiega perché in commercio esistono farmaci con lo stesso principio attivo dell’originale, ma con nome commerciale diverso: sono i farmaci copia, da non confondersi con gli equivalenti. Per i farmaci copia autorizzati prima del 1996 non è stato indispensabile dimostrare la bioequivalenza con la specialità originale.

Un medicinale generico o equivalente contiene la stessa quantità di principio attivo e presenta la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento, rispetto al quale deve essere documentata la bioequivalenza per mezzo di studi appropriati, presentati all’autorità regolatoria ai fini dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
I farmaci equivalenti rappresentano una valida alternativa, a prezzo inferiore, sia per il cittadino quando paga il farmaco di tasca propria sia per il Servizio Sanitario Nazionale, che riesce a contenere la spesa farmaceutica pubblica attraverso il sistema di rimborso del prezzo più basso.
Tuttavia, quando si affronta il tema dei medicinali equivalenti, troppo spesso si sottolinea solamente il risparmio che si può realizzare e che permette di avere a disposizione più risorse per quei medicinali indispensabili e ad alto costo per i quali non esistono alternative. In questa sede, preme piuttosto affrontare correttamente la problematica che riguarda la definizione di bioequivalenza ed il concetto di sostituibilità.

Aspetti regolatori e registrativi

Definizione (farmaci equivalenti vs. farmaci “copia”)
In Italia, la regolamentazione dell’immissione in commercio dei medicinali equivalenti (nel senso di equivalenti terapeutici) è relativamente recente, essendo entrata a regime solo nell’ultimo decennio. Va pertanto chiarito che due medicinali che contengono la stessa quantità di principio attivo ed hanno la stessa forma farmaceutica sono per definizione equivalenti farmaceutici ma non sono necessariamente bioequivalenti né equivalenti dal punto di vista terapeutico, poiché i diversi eccipienti possono modificare la disponibilità del farmaco ad esercitare l’azione terapeutica desiderata.
Gli equivalenti farmaceutici che non sono stati autorizzati secondo le procedure oggi vigenti e per i quali non sono disponibili prove di bioequivalenza mancano pertanto dei requisiti per l’inclusione nelle liste di sostituibilità.
Il produttore di un medicinale equivalente (che è un equivalente terapeutico del medicinale originale di marca ed entra pertanto nelle liste di sostituibilità) per ottenerne l’autorizzazione all’immissione in commercio, è dispensato, salvo casi particolari, dal presentare studi di efficacia e sicurezza in quanto la molecola è già nota. Deve invece produrre dati che dimostrino la qualità e (nel caso che la formulazione in domanda preveda un processo di assorbimento dal sito di somministrazione) la bioequivalenza con il medicinale di riferimento o di marca. È bene ricordare che proprio su questi due aspetti si focalizza l’attenzione delle autorità regolatorie, in quanto non vi è alcuna ragione scientifica per ipotizzare diversa efficacia o sicurezza se il farmaco viene prodotto in modo tale da garantirne la qualità ed il suo profilo farmacocinetico (curva delle concentrazioni plasmatiche nel tempo) è perfettamente sovrapponibile a quello del prodotto di marca.
Si deve sottolineare che in base alla normativa attuale provare la bioequivalenza significa dimostrare l’equivalenza terapeutica e che il metodo più efficiente per garantirla è accertare che la performance della forma farmaceutica risponde a certi requisiti. Di regola, si ricorre allo studio farmacocinetico di bioequivalenza

perché (salvo rare eccezioni che sono ben note agli esperti) per piccole popolazioni campionarie esso è più attendibile di uno studio comparativo di efficacia: infatti, il quesito scientifico non riguarda l’efficacia della molecola (già ben nota), ma la performance farmaceutica della specifica formulazione del farmaco equivalente.
Proprio perché nel farmaco equivalente il principio attivo è lo stesso, ma differiscono gli eccipienti, il quesito scientifico riguarda soprattutto gli aspetti farmaceutici e farmacocinetici: i parametri farmacocinetici che vengono studiati sono in particolare l’area sotto la curva delle concentrazioni pla- smatiche (AUC), la concentrazione di picco (Cmax). I due parametri devono essere sovrapponibili per il prodotto equivalente e di marca, con un margine di tolleranza del 20%. Due formulazioni sono definite bioequivalenti se si può determinare che la differenza tra le loro biodisponibilità rientri in un intervallo predefinito come “intervallo accettabile” di bioequivalenza, fissato nell’intervallo 0,80-1,25 convenzionalmente ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica. Il livello di confidenza è generalmente fissato al 90%; se i limiti di confidenza cadono al di fuori dall’intervallo prestabilito il prodotto non viene considerato bioequivalente. In alcuni casi, viene considerato anche il tempo (Tmax) in cui viene raggiunta Cmax.
Da notare che nel periodo 19842007 l’autorità regolatoria statunitense, Food and Drug Admi- nistration (FDA) (che tra l’altro segue procedure esattamente sovrapponibili a quelle dell’autorità regolatoria europea EMA), ha approvato l’immissione in commercio di 11.843 generici dei quali, in termini di bioequivalenza, solo il 2.4% differiva di una percentuale superiore al 10% rispetto alla molecola originale [1].

Linee Guida EMA
Le linee guida EMA ed FDA, che stabiliscono le regole per la conduzione e la valutazione degli studi di bioequivalenza (BE), sono uno strumento di lavoro importante sia per chi è impegnato nello sviluppo di farmaci generici finalizzato alla loro commercializzazione (Aziende, Sperimentatori), sia per chi ha il compito di valutare i dossier registrativi ai fini dell’autorizzazione alla immissione in commercio (EMA ma, ancora per il momento, soprattutto le diverse Agenzie nazionali). Tuttavia, desideriamo sottolineare che l’importanza delle linee guida, in un discorso generale sui farmaci equivalenti, trascende ampiamente gli interessi specifici dei suddetti operatori, poiché la loro corretta applicazione ed interpretazione rappresenta un fattore di garanzia per l’anello finale della catena, ossia i pazienti, perché essi abbiano a disposizione farmaci di buona qualità, comunque non inferiore ai prodotti di marca.
Negli ultimi 10-12 anni, ossia il periodo che coincide con l’introduzione dei farmaci equivalenti in Italia, le linee guida di riferimento in Europa sono state essenzialmente due [2, 3]; per tutto questo tempo, non è mai stata pubblicata una linea guida specifica per regolare la conduzione dello studio analitico, ossia della valutazione delle concentrazioni di farmaco nei liquidi biologici; tant’è che si è fatto riferimento ad una linea guida FDA sull’argomento [4]. Queste linee guida hanno certamente costituito un importante punto di riferimento per definire i parametri secondo i quali valutare la bioequivalenza con rigore scientifico. Tuttavia, pur svolgendo un importante ruolo di regolamentazione del sistema, hanno evidenziato -nel corso della loro applicazione- diversi limiti e problemi, legati essenzialmente ai numerosi punti ambigui o mal definiti, oggetto di possibili differenze di interpretazione. Si sono avute ricadute negative sia in termini di errori di impostazione degli studi di BE da parte degli sperimentatori, sia di discrepanze nella valutazione di uno stesso studio da parte delle diverse Agenzie nazionali. Già nel 2006 l’EMA, prendendo atto delle problematiche sopra dette, aveva pubblicato un documento-ponte, nell’attesa dell’elaborazione di una linea guida più completa [5]; quest’ultimo documento forniva chiarimenti su aspetti importanti relativi agli studi di BE, quali ad esempio l’allargamento dei limiti di accettabilità per i valori di Cmax, l’esclusione dall’analisi dei soggetti outlier, la valutazione di metabo- liti attivi, la definizione di highly variable drug product (HVDP), l’interferenza del cibo nell’assorbimento, etc. Nei due anni successivi, si sono ancora avute numerose procedure di arbitrato (essenzialmente dei litigi fra le Agenzie di paesi membri della UE) a livello dell’EMA per divergenze di interpretazione su studi di BE: 22 procedure nel 2007 ed ancora 12 nel 2008, forse ad indicare il fatto che l’introduzione di nuove regole richiede tempi abbastanza lunghi perché se ne misurino effetti positivi.
Nel corso del 2010, è entrata in vigore la prima revisione della linea guida EMA sulla conduzione degli studi di BE [6], nonché la prima linea guida europea sulla conduzione degli studi analitici. Queste nuove regole hanno la potenzialità di migliorare in maniera significativa l’intero sistema di conduzione degli studi di BE e della loro successiva valutazione. I primi bilanci sull’applicazione di questa nuova versione si potranno fare nel 2011.
Restano a nostro avviso lacune su alcuni aspetti molto importanti, su cui la nuova linea guida deliberatamente non fornisce indicazioni. Una prima lacuna riguarda il problema della sostituibilità, dove la linea guida recita testualmente: “…this guideline does not cover aspects related to generic substitution as this is subject to national regulation”. È pertanto competenza delle Agenzie Nazionali affrontare il problema della sostituibilità ed in questo settore vi sono certamente atteggiamenti difformi nei vari stati membri dell’Unione. Riteniamo che, se l’Agenzia Europea si fosse ‘sbilanciata’ maggiormente nel dare indicazioni, molti operatori -inclusi in primo luogo i medici prescrittori- ne avrebbero tratto vantaggio. Una seconda lacuna riguarda la mancata definizione dei singoli farmaci e/o delle classi di farmaci a ristretto indice terapeutico.
Scheda tecnica: indicazioni diverse per farmaci originali (di marca) e farmaci equivalenti
Infine, è necessario ricordare che, una volta verificata la BE del farmaco equivalente rispetto all’originale di marca (originator), è importante che la scheda tecnica riporti nella sezione 4.1. le medesime indicazioni terapeutiche (e così anche in foglietto illustrativo), per evitare ambiguità, equivoci o usi errati dei medicinali. Tuttavia, va rilevato che può verificarsi, specialmente quando il farmaco di marca è stato originariamente autorizzato in paesi esteri, che le indicazioni concesse al farmaco equivalente nella procedura autorizzativa europea siano conformi a quelle del prodotto estero ma non coincidano con quelle registrate originariamente in Italia. Si rende pertanto necessario un processo di armonizzazione delle indicazioni terapeutiche.
Proposte operative
• Per i farmaci equivalenti autorizzati secondo l’attuale normativa, inserimento in scheda tecnica (sezione 5.2 o 5.1 a seconda del tipo di studio utilizzato, farmacocinetico o farmacodinamico) di dati relativi alla BE (ad es: medicinale di riferimento utilizzato e dati ottenuti, ivi compreso intervallo di confidenza 90% per AUC e Cmax).
• Identificazione di eventuali equivalenti farmaceutici, autorizzati secondo normativa precedente, che non hanno dati a supporto della BE e verifica dei requisiti per la loro inclusione nelle liste di sostituibilità.
• Armonizzazione degli stampati (scheda tecnica e foglietto illustrativo) specialmente per quanto attiene alle indicazioni terapeutiche.
Focalizzazione del problema dei Narrow Therapeutic Index Drugs
Classi di medicinali da considerare con “narrow therapeutic index” ed intervalli di accettabilità
Una lacuna già citata delle Linea Guida EMA riguarda la mancata definizione dei singoli farmaci e/o delle classi di farmaci a ristretto indice terapeutico [“It is not pos- sible to define a set of criteria to categorize drugs as narrow thera- peutic index drugs (NTID) and it must be decided case by case if an active substance is an NTID]. Per questi farmaci, piccole variazioni di biodisponibilità tra il medicinale originale di marca ed il generico possono comportare sensibili variazioni di efficacia e sicurezza.
Se da un lato è comprensibile che la linea guida non scenda nel dettaglio delle singole molecole o classi di farmaci, tuttavia non si può ignorare che la mancanza di indicazioni specifiche ha portato le aziende ad impostare e condurre studi di BE in modo non corretto che, alla verifica in fase di registrazione, hanno causato non poche discussioni e conseguenti ritardi autorizzativi.

Le discussioni tenute in vari ambiti europei hanno portato ad alcuni pareri su diverse molecole per le quali il restringimento del margine di variabilità è specificamente indicato da pronunciamenti di gruppi di lavoro dell’EMA: ci riferiamo in particolare al caso di alcuni immunosoppressori come la ciclosporina, il tacrolimus ed il micofenolato mofetile.
Pertanto, come proposta operativa, riteniamo opportuno un allineamento alle prese di posizione che ci sono già state sull’argomento da parte di alcune agenzie rego- latorie come quella danese, che, ai fini della sostituibilità, ritiene necessario un margine ristretto (90-111% per AUC e Cmax) per le seguenti categorie di farmaci: immunosoppressori, antiepilettici (escluse le benzodiazepine), an- tiaritmici, antidepressivi triciclici ed inoltre aminofillina/teofillina e warfarin. Quanto alle altre agenzie, sia quella canadese sia l’FDA affrontano la problematica dei NTID, ma al momento non è possibile stilare un elenco condiviso di NTID con i relativi intervalli di accettabilità.
Farmaci equivalenti in Farmacia ed in Ospedale: il problema della sostituibilità
Il problema della sostituibilità farmaco originale di marca- farmaco equivalente e farmaco equivalente-farmaco equivalente è legato strettamente ai problemi che stanno alla base della BE. Gli studi di BE non utilizzano parametri clinici di efficacia, bensì si limitano a confrontare la biodisponibilità farmacologica sistemica di due prodotti. Come detto, i test di BE sono basati sul confronto statistico di parametri farmacocinetici che caratterizzano la biodisponibilità dei due prodotti: generalmente vengono usati i parametri AUC e Cmax .
Anche se la procedura di determinazione della BE è molto rigorosa rimangono problemi di difficile soluzione.
L’intervallo di BE è uno standard stabilito convenzionalmente attribuendo maggior rilievo alla variabilità del comportamento in vivo della formulazione piuttosto che alla variabilità della risposta terapeutica nella popolazione dei pazienti. Un intervallo di BE così ampio, non differenziato per categoria terapeutica e per classe farmacologica, tende a trascurare le altre variabili farmacologiche e cliniche che possono incidere significativamente sull’equivalenza terapeutica di due prodotti. In pratica per alcuni prodotti l’intervallo potrebbe essere troppo largo per altri troppo stretto.
I test di BE, come vengono attualmente effettuati, consentono di stimare una “BE media di popolazione”, e non una “BE individuale”. Due formulazioni possono essere considerate “bioequivalenti per una popolazione” se, oltre al valore medio dei parametri di biodisponibilità, anche le loro distribuzioni attorno alle medie sono sufficientemente simili. I parametri farmacocinetici di due formulazioni possono avere un valore medio sufficientemente simile, ma una varianza significativamente differente. In tal caso, le due formulazioni anche se bioequivalenti dal punto di vista statistico, non sono equivalenti per la popolazione perché le distribuzioni delle loro biodisponibilità sono significativamente differenti. Dimostrare la BE di popolazione assume una significativa importanza per assicurare il medico che può attendersi un risultato terapeutico mediamente equivalente nella popolazione dei suoi pazienti, se inizia un nuovo trattamento con un farmaco equivalente piuttosto che con il prodotto di marca.
La BE di popolazione, tuttavia, non fornisce alcuna informazione circa la probabilità che la risposta del singolo paziente a due formulazioni sia equivalente. Per poter fare questa previsione occorre stimare la BE individuale, ossia la BE entro soggetto, e valutare in quale percentuale i singoli soggetti rispondono in modo equivalente al prodotto generico ed al prodotto innovatore. La biodisponibilità individuale si configura, dunque, come il criterio fondamentale per poter applicare la norma della sostituibilità tra formulazioni nel corso di un trattamento in atto, senza pregiudicare il profilo terapeutico e di sicurezza ottenuti con la prima formulazione.
Un altro problema che può pregiudicare la sostituibilità, soprattutto tra farmaco equivalente e farmaco equivalente dello stesso prodotto di marca è il fenomeno del cosiddetto “bio-creep”. Infatti, i test di BE sono fatti tra il singolo prodotto equivalente ed il prodotto di marca. Questa situazione non garantisce che due o più equivalenti dello stesso originator siano tra loro bioequivalenti. Per esempio, supponendo che un generico abbia una biodisponibilità (AUC)+15% ed un secondo generico una biodisponibilità -13%, entrambi sono bioequivalenti rispetto allo standard che imitano, ma non sono tra loro bioequivalenti essendo la differenza tra loro superiore al 20%.
Da quanto discusso, è chiaro che il concetto di BE non gode della proprietà transitiva: non è possibile concludere, senza una verifica diretta, che due prodotti, ciascuno bioequivalente con lo stesso standard di riferimento, siano bioequivalenti tra di loro. Purtroppo, il confronto diretto non è possibile in quanto i medicinali equivalenti sono confrontati unicamente con il medicinale originale di marca e così l’interscambiabilità fra equivalenti è solo supposta.
Questo problema è stato già affrontato negli Stati Uniti, dove un Orange Book periodicamente aggiornato, riporta tutte le bioequivalenze studiate, indicando per ogni farmaco equivalente la sua sostituibilità con altri prodotti. L’Orange Book è stato concepito per promuovere l’ingresso e l’uso dei farmaci generici nel mercato, e allo stesso tempo tutelare gli interessi dei titolari di farmaci di marca e dei pazienti.
L’Orange Book fornisce un elenco pubblico e dettagliato di farmaci equivalenti approvati dalla FDA per l’uso e la vendita negli Stati Uniti. Il nome deriva dal colore della copertina della prima pubblicazione e viene mantenuto tuttora, anche se negli ultimi anni è disponibile solo on-line. L’Orange Book mette a disposizione una notevole quantità di informazioni sui farmaci elencati, tra cui il principio attivo, gli eccipienti, i parametri di biodisponibilità e bio-equivalenza, informazioni sulla equivalenza terapeutica e il nome della ditta proprietaria.
L’elenco è aggiornato mensilmente.
Sostituibilità in farmacia
La sostituibilità dei farmaci a brevetto scaduto da parte del farmacista che opera nelle farmacie aperte al pubblico ha creato una serie di equivoci. Primo fra tutti ci si è chiesto di chi fosse la responsabilità legale di eventuali danni procurati da un farmaco sostituito dal farmacista. E ancora, si è pensato che nel caso di ricetta su cui il medico ha prescritto un farmaco di classe A non più coperto da brevetto, senza aver espressamente indicato sulla ricetta la dicitura “non sostituibile”, il farmacista fosse obbligato a consegnare all’assistito il farmaco equivalente che ha il prezzo più basso o il cui prezzo sia inferiore o almeno uguale al prezzo di riferimento fissato.
Prima di fare qualsiasi commento è opportuno riportare le leggi che regolano la materia della sostituibilità.

“A decorrere al 1° dicembre 2001 i medicinali non coperti da brevetto aventi uguale composizione in principi attivi, nonché, forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal Servizio Sanitario Nazionale fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente farmaco generico disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, sulla base di apposite direttive definite dalla Regione”.
– Comma 2
“Il medico nel prescrivere i farmaci di cui al comma 1, aventi un prezzo superiore al minimo, può apporre sulla ricetta adeguata indicazione secondo la quale il farmacista, all’atto della presentazione da parte dell’assistito della ricetta, non può sostituire il farmaco prescritto con un medicinale uguale avente un prezzo più basso di quello originariamente prescritto dal medico stesso
– Comma 3
“Il farmacista, in assenza dell’indicazione di cui al comma 2, dopo aver informato l’assistito, consegna allo stesso il farmaco avente il prezzo più basso, disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, in riferimento a quanto previsto nelle direttive regionali di cui al comma 1”.
– Comma 4
“Qualora il medico apponga sulla ricetta l’indicazione di cui al comma 2, con cui ritiene il farmaco prescritto insostituibile ovvero l’assistito non accetti la sostituzione proposta dal farmacista, ai sensi del comma 3, la differenza fra il prezzo più basso ed il prezzo

del farmaco prescritto è a carico dell’assistito con l’eccezione dei pensionati di guerra titolari di pensioni vitalizie”.
• Legge 178/2002
La legge di conversione n.178 del 8.8.2002 (pubblicata in G.U. il 10 agosto dello stesso anno) modifica poi il comma 1 art. 7 della legge dell’anno precedente (la n. 405), estendendo a tutti i farmaci (siano essi generici o di marca) il riferimento al prezzo più basso.
Il punto in questione è contenuto nell’art. 9, Capo IV.
– Comma 5
Il comma 1 dell’articolo 7 del Decreto Legge 18 settembre 2001, n. 347, convertito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n. 405, è sostituito dal seguente: “I medicinali, aventi uguale composizione in principi attivi, nonché, forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità poso- logiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal Servizio sanitario nazionale fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente prodotto disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, sulla base di apposite direttive definite dalla regione; tale disposizione non si applica ai medicinali coperti da brevetto sul principio attivo.”
Commento
La legge 405/2001 e la legge
178/2002 sono estremamente
chiare e non si prestano ad alcun
equivoco. I punti salienti sono due.
1. La spesa sanitaria a carico dello Stato non viene influenzata sia che il medico prescriva un farmaco di marca a brevetto scaduto sia che prescriva il farmaco equivalente corrispondente. Le due leggi, infatti, stabilendo di fatto una quota fissa rimborsata dal SSN (corrispondente al prezzo più basso del farmaco in questione) non legano la spesa pubblica al tipo di farmaco prescritto. Il costo maggiore è a carico del paziente, qualora questo decida di scegliere il farmaco di marca eventualmente prescritto del medico curante.
2. Il ruolo del farmacista è molto chiaro. Il farmacista non ha alcuna “discrezionalità”, è sempre il cittadino che sceglie di ricevere l’eventuale equivalente a minor prezzo. Il farmacista deve solo renderne nota l’esistenza, per poi rimettersi alla decisione del paziente. Sono sempre le liste di trasparenza (aggiornate e riviste con scadenza ben inferiore all’annuale) a definire i criteri di sostituibilità.
La legge, di fatto, mette nelle mani del paziente la discrezionalità della sostituibilità, tranne quando il medico scrive sulla ricetta la dicitura “non sostituibile”. Questo ultimo punto merita alcune considerazioni. Il farmacista dovrebbe (a nostro parere!) proporre la sostituzione solo quando il medico scrive sulla ricetta il nome scientifico di una molecola, ma quando il medico prescrive il nome di un farmaco ben preciso dovrebbe essere dispensato solo quello. Ad es. se il medico scrive “Amlodipina”, il farmacista sentito il parere del paziente consegna quello a minor prezzo.
Ma se il medico prescrive Norvasco Amlodipina Ratiopharm o Amlodipina Teva o Amlodipina Doc ecc. il farmacista dovrebbe consegnare ciò che è stato prescritto perché questo è manifestato in modo chiaro dal medico curante.

La situazione nel resto d’Europa
I cittadini europei conoscono l’esistenza dei farmaci equivalenti più che altro nell’area dell’automedicazione, dove il farmaco è completamente a carico del paziente. Per esempio, i consumatori non hanno alcun problema a scegliere il meno costoso paracetamolo generico rispetto al marchio contro le nevralgie, la febbre e i dolori di diversa natura.
Tuttavia, è nell’area delle malattie più gravi, per le quali le terapie sono principalmente a carico del SSN, che i farmaci equivalenti svolgono un ruolo fondamentale.
I farmaci generici, venduti a un prezzo inferiore del 20-80% rispetto a quelli originali, attualmente generano circa 13 miliardi di euro di risparmio ogni anno per i sistemi sanitari dell’Unione Europea. Se essi fossero eliminati dai sistemi di rimborso nazionali, i bilanci sanitari dei Paesi europei diventerebbero economicamente insostenibili.

I Paesi “pionieri” nei quali gli equivalenti sono una realtà consolidata da tempo sono la Germania e il Regno Unito.
In Germania il generico viene identificato attraverso il nome del produttore, le aziende produttrici di generici sono molto importanti e investono parecchio nella politica promozionale dei loro prodotti. Il sistema sanitario tedesco viene finanziato principalmente da un sistema di casse malattia pubbliche, alle quali contribuiscono in parte i lavoratori e in parte i datori di lavoro. La popolazione che gode di un reddito elevato possiede invece una copertura assicurativa privata. Il farmacista ha la facoltà di sostituire il prodotto prescritto con quello a costo più basso rimborsato dall’assicurazione sanitaria, o con uno dei tre generici meno costosi disponibili sul mercato, solo se il medico non si oppone alla sostituzione, per la quale tuttavia non è necessario il suo consenso.
Nel Regno Unito il farmaco equivalente è per la maggior parte unbranded e i prezzi sono molto bassi. Il meccanismo di determinazione dei prezzi dei medicinali e le regole della distribuzione sono mirati a garantire sia i profitti delle aziende farmaceutiche che il contenimento della spesa a carico del National Health Service (NHS), il servizio pubblico che provvede ai servizi sanitari della nazione. I generici sono prevalentemente unbranded, come detto, e in questo caso sono perfettamente identici alla specialità di riferimento, eccipienti compresi, mentre nel caso dei generici branded, caratterizzati da un nome di fantasia, il principio attivo rimane uguale, ma può esserci qualche piccola differenza, per esempio negli eccipienti o nel dosaggio, rispetto all’originale.
L’introduzione degli equivalenti in Francia è avvenuta contemporaneamente all’Italia e il mercato non ha avuto un’espansione notevole. La spesa del sistema sanitario francese è sostenuta per la maggior parte dalla Securité Sociale, mentre il resto è a carico dei cittadini. Il farmacista francese può sostituire le specialità con i generici attraverso un elenco di molecole chiamato “Répertoire”.
In Danimarca e in Svezia la sostituzione del medicinale originale con il generico è una prassi ormai consolidata, ed è possibile anche in Spagna e Portogallo.

La situazione degli equivalenti tra medici e farmacisti
Se è vero che gli equivalenti sono ormai abbastanza affermati, è anche vero che ancora oggi incontrano qualche ostacolo.
La differenza di prezzo tra l’equivalente e l’originale in Italia è inferiore alla media dell’Unione Europea. Di solito, al momento della registrazione, c’è un certo divario tra i due prodotti, che tende però a ridursi nel tempo per il progressivo riaNineamento da parte degli originatori, che abbatte dunque il principale incentivo al ricorso ai farmaci equivalenti. Il 15 aprile 2011, inoltre, è entrato in vigore un listino, pubblicato sul sito dell’AIFA, nel quale, per tutti i farmaci generici a prescrizione, si è stabilito il nuovo prezzo di rimborso da parte dello Stato, con invito alle aziende produttrici di farmaci generici ad abbassare i prezzi dei prodotti, adeguandoli ai rimborsi, con riduzioni fino al 40% del prezzo originale.
La diminuzione c’è stata, ma in qualche caso le aziende non sono riuscite ad allinearsi al prezzo richiesto, con conseguente esborso della differenza da parte dei cittadini. Ma gli ostacoli non sono solo di natura economica.
I pazienti si fidano molto del loro medico di base e l’atteggiamento del prescrittore nei confronti dell’equivalente influenza la scelta dei cittadini. Il paziente, informato dal farmacista sulla possibilità di sostituzione, spesso preferisce chiedere al proprio medico se confermare o meno questa scelta. Se per la maggior parte i medici di medicina generale esprimono fiducia nei confronti di questi farmaci, e sono convinti che rappresentino un’ottima opportunità di risparmio, qualcuno solleva ancora dei dubbi circa la loro efficacia e la loro tollerabilità, e consiglia al paziente di preferire l’originale, pur dovendo pagare una quota, oppure appone sulla ricetta la dicitura “non sostituibile”. Alcuni medici prescrivono la specialità di riferimento, ma lasciano la scelta al paziente, altri si oppongono decisamente alla possibilità di sostituzione da parte del farmacista. Molti ammettono tuttavia di non essere in possesso di informazioni complete sull’iter affrontato dagli equivalenti.
Durante un convegno tenutosi a Milano, dal titolo “Farmaco generico, un cammino lungo 10 anni”, Silvio Garattini, direttore dell’Istituto Mario Negri di Milano, si è detto convinto che i farmaci generici abbiano ancora molto da dimostrare e auspica «un sistema di regole che permetta ai medicinali senza marca di competere ad armi pari con i corrispondenti prodotti originatori, per esempio decidendo che una volta scaduto il brevetto di un farmaco, nessuno possa più utilizzare il suo nome marchio, ma solo quello scientifico del principio attivo».
Alcune perplessità sono originate dal fatto che, tra tante scatolette di colori diversi e fra tanti nomi difficili e finora sconosciuti, a volte simili tra loro, i pazienti possano fare confusione e commettere errori di utilizzo. Un problema simile è già stato sollevato per tutti i farmaci, non solo per i generici. La definizione inglese “Sound like, look like” (suona simile, sembra simile) è efficace per spiegare i motivi per cui si può cadere in errore durante la dispensazione o l’assunzione di un farmaco. Questo comporta la necessità di

una particolare attenzione nella scelta del cosiddetto packaging: più la confezione è chiara e riconoscibile, minore sarà la probabilità di errori.
Un’altra obiezione riguarda la differenza di indicazioni terapeutiche che si può talora riscontrare tra generici e originatori nei rispettivi foglietti illustrativi. Questo è da attribuirsi al diverso modo con cui sono state registrate le indicazioni a livello degli stati membri dell’Unione Europea relativamente al farmaco originatore e di conseguenza alle differenze di indicazione dei generici registrati con procedura di mutuo riconoscimento e decentralizzata. Tuttavia tali differenze sono da considerarsi disomogeneità di forma ma non di sostanza, e fa fede la lista di trasparenza dell’AIFA che, fornendo l’attestazione di bioequivalenza, legittima l’interscambiabilità.
Il farmacista svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella diffusione dell’uso e della cultura del farmaco generico.
Egli, infatti, per legge (legge 405 del 16 novembre 2001) è tenuto a rendere nota al paziente la disponibilità in commercio del farmaco generico corrispondente alla specialità medicinale originale, a informarlo sulla differenza di prezzo esistente tra i due farmaci e sull’eventuale quota da versare qualora decidesse di acquistare l’originale.
Il farmacista, inoltre, ha il compito di informare il paziente sulla qualità dei farmaci equivalenti e sulla sovrapponibilità di attività terapeutica e incidenza di effetti collaterali rispetto alle specialità di riferimento. Se il paziente viene posto di fronte a una scelta per la prima volta, si trova disorientato ed è compito del farmacista rassicurarlo e spiegargli quali sono le possibilità. La differenza economica condiziona molto la sua scelta: se si tratta di pochi spiccioli, di solito opta per la specialità originale, ma se la differenza è ragguardevole, sceglie l’equivalente, non sempre senza diffidenza.
I farmacisti, dal canto loro, ammettono che non esiste una grande collaborazione con i medici di base per quanto riguarda la scelta dei medicinali equivalenti; una cosa sulla quale concordano, però, è la necessità di affidarsi a marchi ben consolidati da anni di attività sul mercato farmaceutico. I requisiti fondamentali sono la qualità, l’affidabilità nella consegna, i servizi offerti in tema di informazione e supporto scientifico e, non ultimo, che le confezioni siano semplici e facilmente riconoscibili.
Nello stesso tempo, i farmacisti chiedono di non essere costretti ad ampliare in modo illimitato il proprio magazzino per accogliere una serie infinita di medicinali identici tra loro.

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