Trovata la causa genetica della sindrome di DiGeorge un gene provoca lesioni renali

Importante scoperta è stata effettuata dai medici dell’ospedale Gaslini di Genova i quali pare abbiano trovato il gene responsabile della comparsa di malformazioni congenite del rene e delle vie urinarie osservate nei pazienti affetti dalla sindrome di DiGeroge. E’ questo il risultato dello studio multicentrico internazionale, pubblicato sul New England journal of Medicina ovvero una delle più prestigiose riviste in materia, e condotto dal Dottor Simone Sanna-Chrchi della Columbia University di New York che ha visto la collaborazione di molte unità italiane di Nefrologia, tutte coordinate dall’Istituto Giannina Gaslini di Genova con il reparto guidato dal Dottor Gian Marco Ghiggeri per la parte pediatrica e dalle Università di Brescia e Bologna per quanto riguarda gli adulti. Sarebbe il gene CRKL il principale responsabile della comparsa di malformazioni congenite del rene e delle vie urinarie osservate dai pazienti affetti da Sindrome di DiGeorge, ovvero quella patologia causata da un difetto dello sviluppo della terza, della quarta tasca branchiale e del quarto arco branchiale.

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“Le malformazioni renali congenite rappresentano un problema diffuso ed invalidante: nell’insieme sono il 30% delle anomalie congenite riscontrate pre e post-nascita. La sindrome di DiGeorge: è la sindrome da alterazione cromosomica più comune nell’uomo, nota da oltre 60 anni. Colpisce un bambino ogni 4mila e si associa a malformazioni a carico di vari organi tra cui il cuore, il sistema nervoso ed il rene”, ha dichiarato il professor Francesco Scolari dell’Università di Brescia. Lo stesso ha aggiunto che Spesso i sintomi sono di bassa entità e la malattia non viene riconosciuta impedendo la prevenzione delle manifestazioni tardive della malattia a carico di altri organi. “La sindrome di DiGeorge rene-cervello è causata da modifiche cromosomiche di nuova descrizione, conosciute anche come copy number variation, che possono andare a coinvolgere più geni e che richiedono tecnologie particolari per le analisi”, ha concluso il Professor Scolari.

La ricerca ha coinvolto ben 2.600 pazienti con malformazioni congenite del rene e delle vie urinarie e come abbiamo anticipato, sembra aver dimostrato che le malformazioni renali spesso si associano anche alterazioni celebrali e dunque per questo lo studio pone l’attenzione sull’importanza di una medicina personalizzata, con test genetici e diagnostica per immagini all’avanguardia.  Lo studio in questione è stato reso possibile grazie ad un’ampia collaborazione internazionale con un ruolo decisivo nella Nefrologia Italiaja e dal Gaslini per la parte clinica che è stata fondamentale nel reclutare e caratterizzare un così grande numero di pazienti affetti dalla patologia in questione. Come abbiamo già anticipato lo studio genetico-molecolare è stato pubblicato dal New England, dimostrando il ruolo del gene CRKL nello sviluppo della sindrome; nel corso dello studio, i ricercatori hanno utilizzato tecnologie avanzate. Si tratta, sicuramente, di un grande passo in avanti per la comprensione delle basi genetiche delle malformazioni congenite renali che colpiscono il resto della popolazione.

La sindrome di DiGeorge (DGS) venne descritta per la prima volta nel 1965 da Angelo DiGeorge, un medico statunitense di origini italiane che osservò in un gruppo di bambini un quadro clinico comune, caratterizzato da: malformazioni cardiache; convulsioni neonatali, dovute ad ipocalcemia conseguente all’ipoparatiroidismo; infezioni ricorrenti dovute ad assenza di timo, che produce i linfociti T, cellule deputate alla difesa contro le infezioni; caratteristiche fenotipiche che definiscono una facies (aspetto) tipica di questi bambini. La causa di tale sindrome è rimasta sconosciuta fino al 1992 quando, in seguito a studi basati sull’ibridizzazione in situ FISH (fluorencent in situ hybridisation), è stato possibile identificare, nella maggior parte di questi pazienti, una delezione di materiale genetico (cioè perdita) in corrispondenza del braccio lungo (q) del cromosoma 22. E’ verosimile che in questa regione siano localizzati i geni che contribuiscono allo sviluppo fisiologico degli organi colpiti e che la loro assenza determini il quadro descritto da DiGeorge. Nel 1976 un gruppo giapponese diretto dal Dott. Takao riportò, in una serie di pazienti, la presenza di cardiopatia congenita e facies caratteristica (simile a quella dei pazienti descritti da DiGeorge) che fu definita come “cono-truncal anomaly face syndrome” (CTAFS); con questa terminologia si sottolineava la presenza di caratteristiche facciali ed alterazioni cardiache. Nel 1978 Robert Shprintzen, chirurgo plastico, descrisse una “nuova sindrome” che presentava anomalie del palato, cardiopatia congenita e facies tipica e la chiamò Sindrome velo-cardio-facciale (VCFS). Sia nei pazienti descritti da Takao che in quelli descritti da Shprintzen non vi erano alterazioni del timo né delle paratiroidi, a differenza di quanto riportato da DiGeorge. In ogni caso, sia i pazienti descritti da DiGeorge che da Takao e da Shprintzen presentavano delle caratteristiche cliniche costanti ed altre variabilmente presenti. Il sospetto che si potesse trattare di malattie che riconoscessero basi patogenetiche comuni era forte ed infatti è stato dimostrato che oltre ai pazienti con sindrome di DiGeorge, anche quelli descritti da Takao e da Shprintzen presentavano in oltre l’80% dei casi una delezione del cromosoma 22. Tutte queste forme sono state, pertanto, inserite nel capitolo della “Sindrome da delezione del cromosoma 22”(22q11.2DS).

Il tipo e i tempi dell’approccio terapeutico variano, soprattutto, in base al fenotipo ed all’età del singolo paziente. La sindrome presenta, infatti, un carattere dinamico, per cui ogni età presenta delle problematiche diverse. Secondo questa logica i pazienti possono essere divisi in tre grandi gruppi in base all’età. Un primo gruppo comprende quei pazienti nei quali la diagnosi viene posta precocemente, entro il secondo anno di vita, per lo più a causa di patologie malformative gravi (es. cardiopatia congenita, palatoschisi), che necessitano di un intervento tempestivo spesso di tipo chirurgico (es. cardiochirurgia, chirurgia gastrointestinale, urologica, plastica o otorinolaringoiatrica). Altre problematiche mediche importanti, in questa fascia d’età sono l’ipocalcemia neonatale e l’immunodeficit. Esse vanno trattate tempestivamente e vanno considerate nella valutazione del rischio chirurgico. Nell’età scolare si slatentizzano problemi quali ritardo psicomotorio, difficoltà della fonazione, problematiche dell’alimentazione e la predisposizione a contrarre infezioni ricorrenti. In questa fase, quindi, risulta fondamentale il supporto di tecniche riabilitative personalizzate quali la logopedia, la fisioterapia, e la terapia dei disturbi della deglutizione. Nell’adolescenza e nell’età adulta, infine, il quadro clinico è dominato dall’esordio delle patologie psichiatriche. Tuttavia i pazienti necessitano di una gestione multidisciplinare. Nel prescrivere farmaci e trattamenti a persone con del22 bisogna, infatti, tenere in considerazione non solo la loro sintomatologia attuale ma anche dati riguardanti la loro anamnesi remota (es. esiti degli interventi cardiochirurgici, precedenti epilettici) e le problematiche future a cui potrebbero andare incontro (es. rischio di trombocitopenia autoimmune, rischio di convulsioni ipocalcemiche). 3.1 Apparato cardiovascolare Nei pazienti sottoposti a intervento cardiochirurgico correttivo sono essenziali controlli cardiologici periodici e potrebbe rendersi necessario un reintervento (es. sostituzione valvolare polmonare nei pazienti con tetralogia di Fallot; sostituzione del condotto nei pazienti operati per coartazione aortica, ecc). Può rendersi necessaria, a seconda del paziente una terapia farmacologica antiaritmica, antiipertensiva o antiscompenso. In alcuni pazienti con malfomazione cardiaca è indicata profilassi per l’endocardite batterica in caso di interventi odontoiatrici, interventi chirurgici, cateterismi cardiaci o altre procedure che possono favorire le infezioni. 3.2 Terapia neuropsichiatrica Le convulsioni, così come altre manifestazioni neurologiche come i tremori, nei pazienti con del22 possono essere secondarie a ipocalcemia e in tal caso sarà sufficiente curare quest’ultima. I pazienti con del22, tuttavia, sono anche predisposti a forme di epilessia idiopatiche, che rispondono alle terapie antiepilettiche utilizzate per la popolazione generale. La terapia psichiatrica si avvale di farmaci antipsicotici, ansiolitici e stabilizzanti dell’umore. Anche in questo caso le probabilità di successo terapeutico e i tempi della risposta farmacologica sono paragonabili alla popolazione generale. Tuttavia la sorveglianza degli effetti avversi nelle persone con del22 deve essere particolarmente attenta e deve tenere conto delle altre problematiche internistiche (es. rischio di aritmia nei pazienti cardiopatici, maggiore rischio di convulsioni dovute all’uso di antipsicotici). Ma poiché si stanno conducendo molti studi e sta sempre più crescendo la coorte degli adulti con diagnosi di questa sindrome, in futuro saranno sicuramente disponibili ulteriori raccomandazioni più mirate e dettagliate, da seguire nella cura di tali pazienti. 3.3 Ipocalcemia e altre problematiche endocrinologiche La maggior parte di pazienti con del22 necessita, saltuariamente o costantemente, di supplementazione di vitamina D e di calcio. Questo aspetto è molto frequente in epoca neonatale ed è dovuto all’alterato sviluppo delle paratiroidi, ghiandole implicate nella regolazione dei livelli di calcio nel sangue. L’ipocalcemia puo’ essere responsabile di convulsioni, tremori o tetania neonatale (spasmi muscolari). Tale alterazione tende a correggersi nel tempo grazie a dei meccanismi di compenso messi in atto dal tessuto paratiroideo presente residuo. Va sottolineato che i sintomi legati all’ipocalcemia possono manifestarsi anche tardivamente, in una forma di ipoparatiroidismo latente, in condizioni di stress, dopo interventi chirurgici o infezioni gravi. In questi casi, dolore addominale, spasmi muscolari, tremori e convulsioni possono essere i sintomi di allerta. Alcuni pazienti presentano una maggiore frequenza di condizioni di patologia tiroidea che possono richiedere la necessità di una terapia sostitutiva. 3.4 Disturbi gastrointestinali Molti pazienti con del22 soffrono di reflusso gastroesofageo e di stipsi cronica. In questi casi è necessario trattare la malattia da reflusso con farmaci antiacidi o antisecretivi e la stipsi con rammolitori fecali per periodi prolungati.

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