Genitori-scienziati scoprono la medicina che salva le figlie, colpite da una rara sindrome

Molti ricorderanno la bellissima storia dell’olio di Lorenzo, da cui venne tratto un popolare film. Lorenzo era il figlio di Augusto e Micaela Odone, e l’olio un composto a base di olio di oliva e di colza, unico rimedio alla rarissima patologia di cui soffriva Lorenzo, l’adrenoleucodistrofia. Non furono degli scienziati a inventare l’olio che prolungò la vita di Lorenzo (è morto nel 2008 a trent’anni, venti in più di quelli previsti dai medici) ma i suoi genitori, il padre economista alla Banca mondiale, la madre studiosa di letteratura francese. In un tempo in cui non c’era ancora Internet, si misero a studiare i complessi meccanismi di corrosione del sistema nervoso innescati dall’Ald, che non era considerata degna di investimenti e ricerche da parte delle compagnie farmaceutiche.

Era un caso unico, fino a quello di Addi e Cassi Hempel, gemelline identiche (monozigoti) di sette anni, che vivono a Reno in Nevada. Nell’ottobre del2007, dopo due anni di febbri inspiegabili e diagnosi inconcludenti, Addi e Cassi scoprirono di avere una mutazione genetica straordinariamente rara, che provoca una malattia molto più rara dell’Ald, una malattia di cui soffrono solo 500 persone in tutto il mondo. Si chiama malattia di Niemann-Pick di tipo C, è ereditaria, e induce un accumulo di colesterolo nella milza, nel fegato, nei polmoni e in ultimo nel cervello. Quando venne fatta la diagnosi, le gemelline avevano tre anni e non esisteva nessuna terapia. Sarebbero morte nel giro di tre o quattro anni. Invece hanno appena compiuto tredici anni, e continuano a lottare per strappare altro tempo alla vita. Un risultato possibile  non grazie alla scienza medica professionale, ma di nuovo, come nel caso di Lorenzo Odone, all’amore dei genitori, Hugh e Chris Hempel.

Dopo mesi di ricerche, spesso su Internet, i coniugi Hempel si concentrano sulla composto zuccherino, non tossico, che milioni di persone assorbono dal burro, dai condimenti per l’insalata (in America molto consumati) ed è l’ingrediente principale perfino di un deodorante. Come nel caso di Lorenzo, un ritrovato non sofisticato, non frutto di complicate sintesi in laboratorio, ma sostanzialmente già disponibile in natura. Bisognava però scoprirne le possibilità terapeutiche contro la malattia di Niemann-Pick di tipo C, una scoperta che evidentemente solo il dolore e la disperazione, ma anche la tenacia e l’intelligenza dei genitori di Addi e Cassi potevano fare. Così è stato il medico di famiglia, non qualche team di ricerca, dipartimento accademico o specialista illustre, nel 2009, a inoltrare la richiesta alla Food and Drug Administration (l’orga nismo di controllo sui farmaci negli USA) per poter somministrare infusioni endovenose di ciclodestrina alle gemelline. Il farmaco si mostrava efficace, ma non arrivava al cervello (pervia della barriera ematoencefalica, che protegge il tessuto cerebrale dal sangue) dove il colesterolo aveva cominciato a infiltrarsi.

Nel 2011, la FDA approvò l’infusione diretta di ciclodestrina nel midollo spinale di Addi e Cassi, ed è così che sono ancora vive. Sono le prime bambine del mondo su cui è stata sperimentata la ciclodestrina, e i risultati positivi hanno aperto la strada alla sperimentazione di altri bambini. Hugh e Chris hanno aperto un blog (www.addiandcassi. com) attraverso il quale informano e raccolgono fondi. Ed è uno dei blog più allegri che abbiamo visto.

MALATTIA DI NIEMANN-PICK DI TIPO C

1. Inquadramento della malattia La malattia di Niemann Pick di tipo C (NPC) è una rara patologia da accumulo lisosomiale dovuta a un deficit nel trasporto intracellulare del colesterolo esogeno (LDL) e nell’ immagazzinamento dello stesso con conseguente accumulo intralisosomiale di colesterolo non esterificato. La NPC è determinata da mutazioni in due geni, NPC1 ed NPC 2, trasmesse con modalità autosomica recessiva. La frequenza stimata della NPC è di 1/120.000 nati. La presentazione clinica della NPC è tipicamente quella di una sindrome neuroviscerale con manifestazioni estremamente eterogenee in cui coesistono sintomi sistemici, neurologici e/o psichiatrici). La NPC può avere un’età d’esordio, una presentazione clinica ed una evoluzione eterogenea con un graduale deterioramento delle funzioni motorie e cognitive. La diagnosi di NPC può riguardare una popolazione di individui che può andare dai neonati agli adulti fino a 60 anni di età anche se la maggioranza dei soggetti affetti muore tra i 10 e i 25 anni di età. E’ possibile suddividere i pazienti con NPC a seconda dell’ età d’esordio in: A) Soggetti affetti dalla forma perinatale (2 mesi-2 anni) Presentano caratteristicamente segni precoci di disfunzione epatica che includono: Idrope fetale o ascite; Ittero colestatico ; epatosplenomegalia ; insufficienza epatica acuta ; B) Soggetti affetti dalla forma infantile precoce (2 mesi-2 anni) In genere tendono a presentare epatosplenomegalia dai primi mesi di vita e che può rimanere come unico segno isolato per diversi anni. Successivamente evidenziano i primi segni neurologici che includono: ritardo delle acquisizioni psicomotorie; ipotonia centrale; perdita delle competenze motorie acquisite o, pur se meno rilevante, regressione mentale; spasticità con coinvolgimento del tratto piramidale; tremore intenzionale; oftalmoplegia verticale sopranucleare, movimenti oculari saccadici; convulsioni ; leucodistrofia o atrofia cerebrale . C) Soggetti affetti dalla forma infantile tardiva (2 anni-6 anni) Anche in questi soggetti può essere riscontrata un’ epatosplenomegalia come unico segno isolato per un periodo che può avere una lunghezza variabile. Negli anni successivi possono comparire: ritardo del linguaggio; andatura atassica; oftalmoplegia verticale sopranucleare; movimenti oculari saccadici; cataplessia; perdita di udito; graduale peggioramento delle funzioni motorie e cognitive; crisi epilettiche; disfagia severa; disartria ; D) Soggetti affetti dalla forma giovanile (6 anni-15 anni); Anche in questi soggetti può essere riscontrata un’epatosplenomegalia come unico segno isolato per un periodo che può avere una lunghezza variabile. Successivamente si possono osservare: oftalmoplegia verticale sopranucleare; movimenti oculari saccadici; cataplessia gelastica con o senza narcolessia; atassia; disfagia severa; disartria; distonia d’ azione; disturbi dell’ apprendimento con difficoltà nella letto-scrittura; graduale peggioramento delle funzioni motorie e cognitive; crisi epilettiche; progressiva scomparsa del linguaggio; E) Soggetti affetti dalla forma adulta (≥15 anni). Nei pochi casi descritti in letteratura con esordio clinico oltre la seconda o la terza decade di vita la presentazione clinica comprende principalmente: frequente assenza di splenomegalia rilevabile clinicamente; oftalmoplegia verticale sopranucleare; movimenti oculari saccadici; disturbi psichiatrici; atassia cerebellare; oftalmoplegia verticale sopranucleare; disartria; disturbi cognitivi; disturbi del movimento ; disfagia; rare crisi epilettiche.

2. Strumenti per la diagnosi L’inquadramento diagnostico dei pazienti con NPC richiede un’adeguata integrazione del quadro sintomatologico (e di conseguenza dei sintomi più comuni della patologia costituiti essenzialmente dall’ epatosplenomegalia ad esordio precoce, dall’ oftalmoplegia verticale sopranucleare, dalla cataplessia gelastica, dalla disfagia ed, in misura minore dagli altri sintomi neurologici e psichiatrici sopra ricordati) e dei risultati di specifiche indagini diagnostiche mirate. E’ stato introdotto di recente uno specifico prediction score-system, denominato NPC suspicion index, per individuare i soggetti con maggiore probabilità di essere affetti dalla NPC. L’ NPC suspicion index è calcolato assegnando specifici punteggi ai principali segni e sintomi viscerali, neurologici e psichiatrici rilevabili nei pazienti esaminati e sommandoli secondo l’ impostazione indicata nella figura inserita nell’ appendice 1. Un paziente con score superiore a 70 dovrebbe essere immediatamente indirizzato verso un centro di riferimento per la NPC per effettuare gli specifici tests diagnostici mentre pazienti con score tra 40 e 69 richiedono uno stretto follow-up e un contatto con un centro di riferimento per la NPC per la discussione del caso. La probabilità di una diagnosi di NPC è bassa in pazienti con score del NPC suspicion index inferiore a 40. Fino a qualche anno fa la diagnosi di NPC, in assenza di biomarcatori specifici periferici, si basava sullo studio del trasporto intracellulare del colesterolo tramite filipin test su fibroblasti ottenuti tramite biopsia cutanea e posti in coltura e sull’ analisi dei geni NPC1 ed NPC2. ll filipin test dimostra il patognomonico accumulo intralisosomiale di colesterolo tramite microscopia a fluorescenza dopo colorazione con filipin. A seconda dell’estensione dell’ accumulo dimostrato si distinguono due fenotipi biochimici prevalenti: il fenotipo classico (in cui si evidenzia un’ intensa fluorescenza delle vescicole lisosomiali) e le varianti (con accumulo meno pronunciato e fluorescenza meno intensa). Per la conferma diagnostica è necessario eseguire due filipin tests consecutivi. L’esecuzione del filipin test richiede personale specializzato ed appositamente formato e può essere effettuato solo in un centro di riferimento per la NPC. Da alcuni anni è disponibile il dosaggio degli ossisteroli plasmatici come biomarcatore per la diagnosi di malattia di NPC. Gli ossisteroli sono prodotti di derivazione della ossidazione non enzimatica del colesterolo e sono aumentati nei pazienti con NPC. In particolare, due ossisteroli, il colestan-3β,5α,6β-triol (C-triol) e il 7-ketocolesterolo (7-KC) sono stati identificati come biomarcatori sensibili e specifici per la diagnosi di malattia di NPC. Rispetto al filipin test il dosaggio degli ossisteroli ha il vantaggio di essere una metodica meno invasiva, più rapida e di più facile interpretazione. In caso di valore normale o dubbio degli ossisteroli ma un quadro clinico fortemente suggestivo è comunque consigliato procedere al test con filipin e/o a indagine genetica. L’indagine genetico-molecolare sui geni NPC1 ed NPC2 viene oggi effettuata in seguito al riscontro di valori elevati di ossisteroli e/o positività del filipin test. Al momento non c’è accordo sulla sensibilità dell’ indagine genetico-molecolare come esclusivo test diagnostico. L’ indagine genetico-molecolare è, inoltre, utile per la diagnosi prenatale, per l’identificazione di eventuali fratelli affetti, per l’ identificazione di portatori sani tra i collaterali dei pazienti affetti e per l’ identificazione di soggetti con NPC2 eventualmente candidabili al trapianto di midollo osseo. In genere va realizzato prima la ricerca della mutazione NPC1 p.P1107A o delle mutazioni missense del codone 992 dello stesso gene mentre il sequenziamento va indirizzato prima sul gene NPC2 in bambini con età inferiore agli 8-10 mesi, soprattutto se presentano disfunzioni epatiche. Lo studio della segregazione parentale delle eventuali mutazioni riscontrate è sempre consigliato, in particolare per il gene NPC1 in cui è frequente il riscontro di polimorfismi. Sebbene non specifica per la malattia di NPC, il dosaggio della chitotriosidasi può indirizzare la diagnosi essendo aumentata nel nel 94% dei pazienti con NPC. Ulteriori biomarcatori diagnostici per la malattia di NPC, quali la sfingomileina -509, sono in corso di validazione.

Una storia davvero incredibile quella che stiamo per raccontarvi che vede protagoniste due piccole gemelline di nome Hughes e Chris Hempel di Reno in Nevada, le quali purtroppo erano affette da una rara malattia, ovvero la sindrome di Niemann Pick di tipo C, una malattia che colpisce circa 500 persone in tutto il mondo e che potremmo definirla l’Alzheimer dell’infanzia. I genitori, Addison e Cassidy, pare abbiano scoperto della grave malattia che stava logorando le loro piccole e che nel giro di qualche anno le avrebbe condotte alla morte, dopo una vera odissea durata ben due anni, nel corso dei quali le bambine sono state sottoposte ad una serie di visite ed esami di tutti i tipi, finché non è arrivato il verdetto “Sindrome di Niemann Pick”. I medici erano stati molto chiari al riguardo, purtroppo non vi erano speranze per le due gemelline le quali entro due anni, a dire dagli esperti, sarebbero purtroppo morte, ma fortunatamente le bambine che all’epoca dei fatti avevano 3 anni, adesso stanno per compierne 13.

Miracolo? No, a salvare la vita delle due gemelline sono stati gli stessi genitori, Addison e Cassidy che non hanno mai perso la speranza ed hanno fatto di tutto per salvarle la vita alle loro piccole; i genitori con grande amore e tanta forza di volontà hanno lottato fino a scoprire una nuova cura che le ha letteralmente salvato la vita. L’incredibile storia è stata raccontata a distanza di anni dalla mamma delle due gemelline, Chris Hempel nel corso di un’intervista effettuata per la Bbc; la donna ha raccontato di aver iniziato la sua scoperta sul web e nello specifico i due genitori dopo tanto studio, arrivano a scoprire la ciclodestrina, uno zucchero comune che si trova in molti prodotti, tra cui anche il dentifricio, burro e condimenti per l’insalata che può essere utile per fermare la malattia delle loro figlie. I due genitori, a quel punto chiesero alla Food and Drug Administration l’ente americano che controllo farmaci e alimenti di concedere il permesso per la somministrazione alle loro piccole dapprima per via endovenosa e poi con la somministrazione diretta nel sistema nervoso centrale.

“E’ sconvolgente apprendere che le tue figlie, due gemelline identiche, soffrano di una malattia mortale e che non c’è alcuna terapia che possa salvarle”, ha raccontato la mamma delle gemelline nel corso dell’intervista. Adesso le piccole stanno bene e stanno per compire 13 anni. La sindrome di Niemann-Pick che ha colpito le due piccole, altro non è che una malattia rara legata ad un errore congenito del metabolismo che si manifesta con un ritardo nell’accrescimento corporeo, la comparsa di un aumento di volume del fegato, della milza ed anche delle linfoghiandole, un progressivo deterioramento del sistema nervoso, alterazioni dei polmoni e delle ossa.

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