L’infiammazione è il male del secolo: Spiegato il perchè…

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Fino a poco tempo fa, poteva rappresentare un disturbo come un altro, da sedare, da tenere a bada e così via. Ad oggi, invece, l’infiammazione, si presenta sempre più come male del secolo, poichè è presente come sintomo nella maggior parte delle patologie riscontrate dall’uomo. E questo, ha allertato medici ed esperti sanitari, che si sono rimessi a studiare questo fenomeno cercando le giuste contromisure, per contrastare la flogosi (il nome “tecnico” dell’infiammazione). Questo “fuoco”, come già anticipato, può compromettere la salute ed è fra i meccanismi principali di una serie interminabile e variegata di malattie. “Patologie diverse fra loro come infarto, cancro, obesità, diabete, malattie neurodegenerative condividono meccanismi infiammatori — spiega Alberto Mantovani, direttore scientifico dell’Irccs Humanitas di Rozzano (Mi) e docente dell’Humanitas University”.

L’infiammazione o flogosi è la risposta dei tessuti vascolarizzati a un insulto tessutale. Obiettivo dell’infiammazione è circoscrivere il distretto danneggiato, combattere la causa del danno, eliminarla, rimuovere le componenti tessutali irreversibilmente danneggiate e dare avvio alla riparazione per ripristinare la condizione normale. È pertanto un processo fondamentale per la conservazione dell’integrità biologica. È necessario ricordare che questo processo, che ha finalità protettiva e riparativa, può talora essere causa di grave danno e, addirittura, di morte.

Ecco perché abbondano i farmaci antinfiammatori! Infatti un’inappropriata attivazione del processo infiammatorio può produrre una marcata distruzione tessutale con conseguente perdita funzionale; è quanto si osserva, per esempio, in alcune malattie autoimmuni. L’infiammazione, inoltre, ha un importante ruolo patogenetico nell’aterosclerosi e nelle reazioni di ipersensibilità a farmaci e punture di insetti, e contribuisce alla crescita e metastatizzazione dei tumori. In alcuni casi la flogosi può anche amplificare i danni dell’agente eziologico, come accade nelle meningiti: l’infezione delle leptomeningi da parte di batteri induce una risposta infiammatoria acuta. Anche se i batteri sono poco patogeni e causano un danno modesto, l’attivazione del processo infiammatorio promuove la trombosi dei vasi locali che riduce l’irrorazione cerebrale con grave danno al tessuto. Tutte le malattie su base infiammatoria vengono indicate con il nome dell’organo o del tessuto interessato seguito dal suffisso ite (polmonite, artrite, epatite, encefalite, nefrite). L’infiammazione è un fenomeno prevalentemente locale che può, a volte, acquisire caratteristiche sistemiche.

INFIAMMAZIONE Cause Tutti gli stimoli endogeni ed esogeni che comportano un danno tessutale causano infiammazione. In particolare essa è attivata: • dalla necrosi indotta da qualsiasi causa; • da microrganismi patogeni (virus, batteri e loro tossine, funghi, protozoi); • da reazioni immunitarie tra cui quelle autoimmuni; • da traumi meccanici; • dall’esposizione ad agenti chimici (sostanze tossiche, acidi o basi) e fisici (radiazioni ionizzanti, raggi ultravioletti [UV], calore). Lo stimolo lesivo provoca danni tessutali di vario genere ed entità che devono essere riparati una volta eliminata la causa del danno. Il processo di riparazione è, pertanto, strettamente connesso al fenomeno infiammatorio. Segni e sintomi classici I segni e i sintomi locali dell’infiammazione, descritti da Celso nel I secolo d.C., mantengono tuttora un’assoluta validità: • rubor (arrossamento); • calor (aumento locale della temperatura); • tumor (gonfiore); • dolor (dolore). A questi va aggiunto la functio laesa, sintomo introdotto da Galeno nel II secolo d.C. per indicare la ridotta funzionalità del tessuto o dell’organo infiammato.

INFIAMMAZIONE ACUTA L’infiammazione acuta è caratterizzata da diverse fasi successive che scandiscono la sua evoluzione: • innesco; • fase vascolare: vasodilatazione, aumento della permeabilità capillare e attivazione endoteliale; • fase cellulare: diapedesi, chemotassi e fagocitosi; • risoluzione o cronicizzazione. Le fasi vascolare e cellulare concorrono alla formazione dell’essudato.

Innesco Come già riportato, l’infiammazione è una reazione di difesa dell’organismo a un danno tessutale provocato da cause diverse. L’infiammazione viene quindi scatenata da segnali che indicano la presenza di un danno o di molecole estranee all’organismo potenzialmente pericolose. Quando una cellula muore per necrosi, le sue membrane si degradano e le componenti cellulari si riversano nell’interstizio generando inequivocabili segnali di danno cellulare. Altri segnali in grado di attivare la risposta infiammatoria sono i frammenti di degradazione delle componenti strutturali di microrganismi patogeni come il lipopolisaccaride batterico (LPS), il mannosio e la formil-metionina. Le cellule dell’immunità innata, e in particolare i neutrofili e i monociti-macrofagi, possiedono recettori che riconoscono questi segnali e attivano una complessa serie di eventi intracellulari che culminano con la trascrizione di numerosi geni coinvolti nell’infiammazione. Per esempio, i recettori della famiglia Toll (Toll like receptors, TLR) sono in grado di riconoscere segnali molto diversi, tra cui LPS, proteine batteriche (flagellina), RNA a doppia elica (presente nei retrovirus) e proteine cellulari espresse in condizioni di sofferenza (proteine da stress). I TLR sono espressi da vari tipi di cellule: macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali ed epiteliali. L’attivazione di questi recettori stimola la produzione e la secrezione nell’interstizio di proteine importanti in quanto componenti dell’immunità naturale. Tra queste si ricordano le citochine con azione pro-infiammatoria che innescano, regolano e amplificano il processo infiammatorio fino al termine della riparazione tessutale.

Fase vascolare: vasodilatazione e aumento della permeabilità Una volta attivata la risposta infiammatoria, si assiste al rilascio di mediatori chimici che rapidamente inducono alterazioni a carico del microcircolo, cioè dei vasi interposti tra le piccole arterie e le piccole vene: arteriole, capillari e venule. Ha così inizio la fase vascolare dell’infiammazione, caratterizzata da vasodilatazione e aumento della permeabilità. È l’istamina secreta dai mastociti a orchestrare gli eventi vascolari nelle fasi iniziali dell’infiammazione acuta. L’istamina interagisce con recettori specifici localizzati sulla membrana delle cellule muscolari lisce delle arteriole e ne determina il rilassamento con conseguente vasodilatazione, ovvero aumento del diametro vasale, cui si accompagna un rallentamento del flusso sanguigno fino alla stasi. La vasodilatazione ha come obiettivo quello di aumentare l’apporto ematico nella zona interessata, favorendo l’arrivo dei leucociti e dei mediatori dell’infiammazione. L’istamina ha un’emivita breve, ma la vasodilatazione può persistere più a lungo per la neosintesi di altri mediatori (prostaglandine, ossido nitrico) che mantengono rilassate le cellule muscolari lisce. L’aumentato volume di sangue in sede locale è la causa di due segni cardine dell’infiammazione: calor e rubor. La vasodilatazione è rapidamente seguita dalla vaso-permeabilizzazione che favorisce il passaggio di liquidi e proteine plasmatiche dal vaso ai tessuti circostanti. Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare l’alterazione della permeabilità capillare. In una prima fase, l’istamina, legato il suo recettore sull’endotelio, induce la contrazione del citoscheletro delle cellule endoteliali che si distanziano una dall’altra. In una fase successiva, altri mediatori chimici agiscono sulle giunzioni cellula-cellula che normalmente regolano il passaggio di fluidi tra l’interno del vaso e l’interstizio. Queste giunzioni sono composte da diversi tipi di proteine transmembrana che interagiscono omotipicamente attraverso il dominio extracellulare formando delle cerniere che mantengono separati il sangue e i tessuti circostanti. Alcuni mediatori dell’infiammazione inducono il rilassamento delle proteine giunzionali. L’aumento della permeabilità endoteliale associato all’aumento della pressione idrostatica dovuto alla vasodilatazione provoca edema, cioè l’accumulo di liquido nell’interstizio : è questo il motivo del caratteristico gonfiore della regione infiammata (tumor). Sotto il profilo quantitativo, l’edema è proporzionale all’aumento di permeabilità vascolare e all’entità dello stimolo infiammatorio iniziale. La pressione esercitata dall’edema e l’effetto diretto di alcuni mediatori infiammatori sulle terminazioni nervose causano dolore (dolor).

INFIAMMAZIONE O FLOGOSI Processo morboso reattivo in continua e progressiva evoluzione, caratterizzato da una sequenza dinamica di fenomeni morbosi, coordinati fra di loro, in successione temporale ben definita, spazialmente limitati e con sede nel mesenchima. Nonostante le cause possano essere numerose, l’andamento della flogosi ha caratteristiche piuttosto stereotipate perché, oltre che dagli stimoli flogogeni, dipende sempre dalla liberazione delle stesse sostanze endogene. L’infiammazione può restare localizzata nella sede iniziale senza accompagnarsi a reazione sistemica (piccola ferita cutanea), oppure può accompagnarsi ad una reazione sistemica di modesta entità caratterizzata da febbre, malessere, modificazioni ematologiche e modificazioni funzionali in rapporto alla sede del processo. La reazione sistemica può essere molto intensa (es.: tonsilliti) con interessamento generale (febbre, profonda astenia ).

Le fasi dell’infiammazione

Le fasi dell’infiammazione sono: 1) Vasocostrizione. Dura pochi secondi e interessa le arteriole della zona colpita; è stimolata dall’adrenalina e dalla noradrenalina, detti mediatori chimici dell’infiammazione. Gli enzimi MAO (monoamminossidasi) ossidano le catecolamine mettendo fine all’infiammazione. 2) Vasodilatazione (iperemia attiva). Permette al tessuto di avere più sangue ed è dovuta all’istamina rilasciata dalle mastcellule. Queste, con le piastrine, secernono serotonina (a partire dal triptofano) che è mediatore del dolore; infine il riflesso assonico allarga l’area attiva attraverso fibre antidromiche determinando l’alone rosso. Nel tessuto infiammato vengono richiamate cellule di due tipi: le proteasi plasmatiche, che amplificano il segnale mediante sistemi a cascata e utilizzano la plasmina come anticoagulativo, e i mediatori di provenienza cellulare (un gruppo importante deriva dall’acido arachidonico). 3) Essudazione. Si ha la formazione dell’essudato, un liquido a pH acido ricco di proteine che si raccoglie negli spazi interstiziali dei tessuti formando un edema infiammatorio. Pertanto se troviamo proteine plasmatiche nell’interstizio abbiamo un’infiammazione. Se non ci sono proteine si dice trasudato. 4) Diapedesi. I globuli bianchi escono dai vasi e si dirigono verso il tessuto. Per muoversi seguono il gradiente chimico di concentrazione (chemiotassi) che avvertono per mezzo di recettori. Vengono reclutati granulociti neutrofili e monociti (che si trasformano poi in macrofagi) che fagocitano i batteri e i frammenti di cellule morte. Il batterio viene dapprima abbracciato dal fagocita e inglobato (fagosoma) poi la membrana dei fagociti produce battericidi che uccidono il batterio (il batterio poi viene digerito grazie ai lisosomi). La fagocitosi può essere facilitata dall’opsonizzazione, che prepara i microrganismo alla fagocitosi mediante l’espressione di recettori.5) Iperemia passiva. E’ indotta dal rallentamento della velocità del sangue nel microcircolo (= settore del circolo nel quale avvengono gli scambi tra sangue e tessuto). Il sangue, scorrendo meno velocemente, tende a coagulare (stasi venosa, vene bluastre). 6) Guarigione. L’essudato viene riassorbito e poi possiamo avere due situazioni: rigenerazione (= sostituzione di cellule e tessuto perduti con nuove cellule e tessuti, restituito ad integrum) oppure, se questo non è possibile, la riparazione (= sostituzione di tessuto leso con tessuto di granulazione che matura poi in tessuto cicatriziale). A volte accade che l’infiammazione acuta non riesce a risolvere la situazione e quindi si ha un’infiammazione cronica. Quest’ultima rappresenta il fallimento dell’infiammazione, ossia l’incapacità di preparare il tessuto danneggiato al successivo riparo. Il passaggio dalla forma acuta a quella cronica si manifesta con la diminuzione dei fenomeni vascolari e il cambiamento qualitativo della componente cellulare dell’essudato ( i granulociti neutrofili vengono sostituiti da macrofagi, linfociti e plasmacellule quindi la popolazione è eterogenea). Una volta che l’infiammazione è cronica non si potrà più avere una restitutio ad integrum, ma solo una cicatrizzazione. Le cellule possono essere: labili (vengono immediatamente sostituite con elementi giovani dello stesso tipo, es. epitaliali), stabili (si moltiplicano solo in determinate condizioni qualora sia necessario, es. fegato), perenni (non si riproducono mai pertanto la loro perdita è un evento irreparabile, es. nervose). Durante il processo infiammatorio vengono prodotti importanti mediatori chimici di origine plasmatica e cellulare, che esprimono la loro attività biologica legandosi a specifici recettori sulle cellule bersaglio. Un mediatore chimico può stimolare il rilascio di altri mediatori da parte di cellule bersaglio con effetto di amplificazione, modulazione o regolazione. I mediatori possono agire su uno o su più tipi cellulari e possono esercitare effetti diversi a seconda del tipo di tessuto o cellula; una volta attivati o rilasciati dalla cellula hanno un’emivita breve.

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