Niente chemio contro il linfoma: medico di famiglia radiato dall’Ordine e condannato

Un medico di famiglia di Padova è stato radiato dall’Ordine dei Medici dopo la condanna da parte della Cassazione a un anno e sei mesi per omicidio colposo con sospensione della pena. La condanna era arrivata in relazione alla morte di Cristian Trevisan, un camionista vicentino morto dieci anni per un linfoma di Hodgkin e curato con una terapia alternativa a base di vitamina C e integratori.

È il Medioevo scientifico, siamo tornati alla caccia alle streghe, si processano le idee“, è il commento di Paolo Rossaro, soprannominato “il medico anti-chemio”.

Secondo l’Ordine dei medici oggi il linfoma di Hodgkin ha un tasso di guarigione del 95%, quindi se il camionista vicentino fosse stato trattato con la chemioterapia, avrebbe potuto salvarsi.

RICORSO. Rossaro sarebbe intenzionato a presentare ricorso alla Commissione centrale per gli esercenti le professioni sanitarie. Il paziente si era rivolo al medico su consiglio di un erborista, poiché non voleva farsi seguire con metodi tradizionali. Rossaro sostiene però che la scelta di evitare la chemioterapia fu del suo paziente: “Trevisan sapeva a cosa andava incontro, la diagnosi non l’avevo fatta io ma l’ospedale di Vicenza, che come me gli chiarì: per sopravvivere devi fare la chemio”.

Il provvedimento, segue di qualche settimana la radiazione dall’Ordine dei medici di Treviso di Roberto Gava, cardiologo e farmacologo accusato di essere un antivaccinista.

I risultati terapeutici conseguiti nel linfoma di Hodgkin (LH) costituiscono uno dei principali successi della moderna medicina oncologica, e la maggior parte dei pazienti, che oggi si ammala di tale linfoma, può ragionevolmente sperare in una guarigione.

Nonostante ciò, alcune problematiche restano aperte ed in particolare:

1. le conoscenze sull’eziologia, origine cellulare e patogenesi di tale linfoma, che risultano ancora non completamente chiarite;
2. le conseguenze a lungo termine del trattamento radio e/o chemioterapico che limitano la qualità e quantità di vita dei pazienti;
3. l’approccio terapeutico ottimale per i pazienti refrattari o con ricaduta precoce.

Su questi fronti si sta freneticamente lavorando in tutto il mondo. Da un lato per conoscere i meccanismi patogenetici alla base di un linfoma così “strano” il cui tessuto tumorale è costituito da poche cellule neoplastiche, le cellule di Reed-Sternberg (RS), “immerse” in un contesto (background) eterogeneo di popolazioni cellulari di accompagnamento (linfociti, eosinofili, neutrofili, etc.), e che appaiono avere un ruolo biologico, non ancora del tutto chiaro, nello sviluppo della neoplasia.

Dall’altro, attraverso la messa a punto di nuovi programmi terapeutici e di studi clinici controllati, si cerca di mantenere un elevato livello di efficacia clinica a fronte di una minore tossicità, precoce e tardiva, e di sperimentare strategie ottimali per il controllo delle recidive
precoci e dei casi refrattari. Per ottenere tali risultati è necessaria un’accurata stadiazione clinico-prognostica, allo scopo di inserire ciascun paziente in un programma terapeutico differenziato in rapporto all’età, allo stadio ed ai fattori prognostici. Infine, con l’accrescersi delle conoscenze biologiche sul LH, cominciano a prospettarsi nuove strategie per la terapia innovativa di tale linfoma attraverso il bloccoì immunologico delle cellule di RS (targeting), e l’interruzione delle vie di interazione (network) di queste ultime con le popolazioni reattive, che ne controllano la proliferazione.

Il LH è un’affezione maligna non comune. In Europa e negli Stati Uniti l’incidenza annuale è di circa 2.4-4 casi per 100.000 persone nel picco di incidenza a 25 anni, e di circa 5-7 casi per 100.000 nel secondo picco in età avanzata.

Poiché nei paesi industrializzati la popolazione di età superiore ai 65 anni sarà nel 2000 numericamente superiore alla popolazione di età inferiore a 30 anni, è presumibile che
prevarranno i pazienti affetti da LH in età avanzata. Nei paesi in via di sviluppo la malattia è meno frequente. Negli ultimi 20-30 anni l’incidenza è leggermente aumentata, mentre la mortalità è in progressiva diminuzione .

Secondo l’ipotesi di Mac Mahon, la distribuzione di incidenze in una curva bimodale fa supporre che in realtà nel LH si celino più malattie, con eziologie diverse. Mac Mahon ha individuatotre gruppi di età, pazienti da 0 a 14 anni, pazienti tra i 25 e i 34 anni e
pazienti di età superiore a 50 anni, e ha ipotizzato, per il gruppo di pazienti giovani-adulti, una eziologia di tipo infettivo.

In realtà, la curva bimodale rappresenta la somma di due curve, una prima determinata dall’incidenza del LH a varietà sclerosi nodulare (SN), che prevale nei
giovani adulti sia in Europa che negli Stati Uniti, ed una seconda curva, determinata
dalle altre varietà istologiche del LH (cellularità mista, deplezione linfocitaria, predominanza linfocitaria), che sono meno frequenti.

Quest’ultima curva manifesta un andamento che aumenta in rapporto diretto con l’età della popolazione, mostrando quindi un profilo (pattern) di incidenza simile a quello dei linfomi non Hodgkin.

LA STRATEGIA TERAPEUTICA

Nonostante le basi della strategia terapeutica per il LH siano state definite da oltre 20 anni, non esiste a tutt’oggi unanimità sui programmi di chemio e radioterapia da utilizzare preferenzialmente in ogni specifico stadio di malattia. Spesso le casistiche non sono univoche e quindi sono difficilmente confrontabili, e ciò spiega perchè conclusioni accettabili universalmente siano ancora rare. L’approccio di stadiazione inoltre non è sempre univoco (USA: laparotomico, Europa: staging clinico). Alcune procedure che in passato erano considerate di routine, trovano oggi applicazioni più flessibili.

In altre parole, come indicato da Bonadonna “in molti stadi di malattia vi è una scelta di trattamenti, piuttosto che un trattamento di scelta”. Ciò si può anche evincere dalle linee guida proposte dal National Cancer Institute e disponibili “online” tramite Internet (OncoLink, Hypermedia PDQ project, pdq@oncolink.upenn.edu.). La validità o meno di queste diverse opzioni terapeutiche dovrà essere interpretata sulla valutazione del rapporto costo-beneficio, per ciascun paziente. Due punti fondamentali devono essere considerati ai fini del risultato terapeutico:

1. le variabili più critiche nel trattamento rimangono la massa tumorale iniziale e la somministrazione di una dose intensity ottimale di chemioterapia;
2. la resistenza primaria del LH rimane il più grande ostacolo a qualunque terapia adeguatamente somministrata.
Quanto verrà qui di seguito esposto, è frutto di una revisione della letteratura più recente, riferita soprattutto agli studi dei Centri che, a livello internazionale, hanno segnato, negli ultimi decenni, le principali tappe dei risultati terapeutici ottenuti nel LH. Lo sforzo è mirato a dare al lettore una visione, il più possibile semplice e fedele, di quanto emerge dalla letteratura, con specifiche indicazioni terapeutiche per la miglior pratica clinica quotidiana. Una visione riassuntiva delle attuali opzioni terapeutiche standard e dei loro risultati terapeutici, nei vari stadi del LH.

La radioterapia è generalmente considerata il trattamento di scelta per i pazienti in stadio precoce (IA-IIA) di LH. Affinché il trattamento radioterapico sia appropriato è richiesta la disponibilità di un acceleratore lineare di moderna concezione ad alta energia (4-10 MeV), il disegno personalizzato dei campi di trattamento sulla configurazione anatomica del singolo paziente e sulla massa tumorale, la somministrazione di dosi tumoricide, il trattamento frazionato a campi contrapposti, la simulazione pre-trattamento ed una attenta verifica in corso di terapia mediante port-film.

Si tratta di una radiografia eseguita al momento del trattamento radioterapico. Il fascio radiante, impregnando la lastra, disegna in positivo il contorno del campo radiante, e ciò permette un accurato controllo del profilo del campo che realmente si sta irradiando. Particolare attenzione va posta a ciascuno di questi aspetti tecnici del trattamento, allo scopo di ottenere il migliore risultato con i minori effetti collaterali.
Quando somministrata secondo gli schemi convenzionali (total nodal irradiation o subtotal nodal irradiation), la radioterapia determina un controllo permanente della malattia in oltre il 75% dei pazienti. Tale trattamento comporta però un rischio tre volte maggiore di infarto del miocardio, ed un rischio aumentato di 0,5-1% per anno di secondi tumori, che non si riduce neanche a distanza di 20-30 anni dalla fine della terapia.

Per contro, la laparotomia esplorativa con splenectomia, che deve essere eseguita in casi selezionati per confermare lo stadio clinico I o II, comporta un rischio dal 7 al 10% di mortalità per sepsi secondaria all’intervento, e, in base ad alcuni studi, aumenta il rischio di leucemie secondarie.

Tali complicanze hanno indotto a considerare la chemioterapia in alternativa o in associazione alla radioterapia, anche nel controllo degli stadi iniziali del LH . Infatti il perfezionamento della terapia medica avvenuto negli ultimi anni, ha spostato la strategia terapeutica verso un più vasto impiego, anche negli stadi iniziali, dei trattamenti multidisciplinari (combined modality) attraverso la sequenza chemioterapia  radioterapia a basse dosi e campi limitati, evitando così la laparotomia da stadiazione, ed una serie di sequele post-irradiazione.

Dal momento che l’attuale strategia terapeutica è in grado di guarire circa l’80% dei pazienti in stadio I-II, l’obiettivo principale da porsi è quello di diminuire gli effetti tossici che incidono sulla qualità e quantità di vita del paziente.
La diminuzione della tossicità può essere raggiunta attraverso una diminuzione delle dosi e dei campi di radioterapia, essendo la dose tumoricida compresa tra 36 e 44 Gy, mentre in associazione alla chemioterapia può essere limitata a 30-35 Gy.

Tutti gli studi randomizzati atti a dimostrare la superiorità dell’uno o dell’altro approccio nella terapia degli stadi precoci del LH hanno dimostrato una superiorità, peraltro non sempre statisticamente significativa, della chemioterapia sulla sopravvivenza libera da malattia, ma non sulla sopravvivenza globale . Una recente metanalisi condotta su 23 studi, comprendenti globalmente 3000 pazienti, mirati a confrontare l’efficacia della radioterapia verso radioterapia più chemioterapia negli stadi iniziali del LH, ha confermato tali conclusioni.

Quanto ciò sia dovuto all’efficacia della chemioterapia nel recuperare i pazienti che ricadono dopo sola radioterapia, non è noto anche perchè, almeno in parte, questo risultato dovrebbe essere controbilanciato dalle morti per secondo tumore che prevalgono nel gruppo trattato con sola radioterapia. Per contro, il follow-up di questi pazienti è troppo breve per sapere se, associandola chemioterapia ad una radioterapia limitata, si sia raggiunto l’obiettivo di una minore tossicità a lungo termine.

In ogni caso, per non incorrere in una diminuzione dei risultati terapeutici, è fondamentale scegliere, per ciascuno di questi pazienti, una strategia terapeutica che tenga conto non solo dello stadio ma anche dei fattori prognostici. Nell’ambito di tale separazione è infatti possibile distinguere tre gruppi di pazienti: quelli a prognosi molto favorevole, quelli con prognosi favorevole e quelli a prognosi sfavorevole. Il gruppo a prognosi molto favorevole comprende le donne in stadio IA o IIA, di età inferiore a 26 anni ed i maschi in stadio IA con LH PL, tutti a localizzazione sovradiaframmatica e con meno di 4 sedi di malattia.

Tali soggetti, che costituiscono circa il 10% dei pazienti in stadio iniziale, hanno una probabilità inferiore al 10% di avere localizzazioni addominali all’esordio. Questi pazienti possono quindi ragionevolmente evitare lo staging laparotomico ed essere avviati ad un trattamento radioterapico a campi limitati (mantle field), che offre il vantaggio di essere breve, non induce rischio di secondi tumori a livello addominale, e non compromette il potenziale recupero con chemioterapia in caso di ricaduta .

Va sottolineato, comunque, che questo tipo di strategia offre sufficienti garanzie di guarigione solo nei casi che presentano le caratteristiche sopraesposte di prognosi molto favorevole. Questi pazienti, dato comunque il rischio, se pur modesto, di ricaduta addominale, vanno attentamente seguiti nel follow-up con TAC addomino-pelvica. Anche i pazienti in stadio patologico I-IIA, dopo staging laparotomico risultato negativo e senza malattia bulky, possono essere trattati con sola radioterapia a campi limitati, riservando la chemioterapia all’eventuale ricaduta .

I pazienti che, all’esordio di malattia, manifestano le caratteristiche prognostiche del gruppo sfavorevole, vanno avviati ad un trattamento con uno schema di polichemioterapia, senza necessità di uno staging laparotomico, e successiva radioterapia di consolidamento in presenza di malattia bulky. La scintigrafia con gallio 67 può essere utile per indicare il numero di cicli di chemioterapia richiesto per il controllo locale della malattia mediastinica.
Per i pazienti del gruppo intermedio che, all’esordio di malattia, presentano caratteristiche di prognosi favorevole (circa il 75-80% del totale), non c’è al momento unanimità di vedute sul miglior approccio terapeutico, vale a dire la radioterapia tradizionale, la chemioterapia, o l’associazione di chemio e radioterapia.

L’inserimento di alcuni cicli di chemioterapia nel programma terapeutico, permette comunque di limitare i campi e ridurre i dosaggi del trattamento radioterapico, in modo da non superare i 40 Gy, dose correlata al rischio di insorgenza di tumori solidi (carcinomi della mammella, della tiroide e sarcomi) nel follow-up. Vanno evitati gli agenti alchilanti (regimi tipo MOPP) per il rischio di leucemia secondaria (2% rischio di leucemia acuta che peraltro si azzera 10 anni dopo il trattamento) e di infertilità. Il regime ABVD non causa infertilità e non appare leucemogeno, ma il 3% dei pazienti trattati con questo schema può andare incontro a fibrosi polmonare grave e mortale.

I regimi ibridi tipo MOPP-ABV, o l’alternanza di cicli (MOPP/ABVD) dimezzano il rischio di infertilità degli agenti alchilanti, e non risultano associati ad un incrementato rischio di leucemia o fibrosi polmonare. Inoltre la dose cumulativa di antraciclina, prevista nell’alternanza dei cicli, è inferiore alla dose minima consigliata per non incorrere in tossicità cardiaca a distanza.

Tale approccio, per i pazienti negli stadi iniziali di LH, sembra essere il più vantaggioso anche se sono necessari altri anni di follow-up per valutare il reale vantaggio dell’inserimento della chemioterapia sulla tossicità a lungo termine. Sono in corso di valutazione schemi di poli- chemioterapia con l’uso di farmaci meno cardiotossici, quali per esempio il NOVP (novantrone, vincristina, vinblastina e prednisone) o di altri, con l’intento di diminuire la tossicità polmonare conseguente all’uso di bleomicina, quali l’EVA (etoposide, vinblastina, adriamicina). La splenectomia trova attualmente indicazione solo nei pazienti adulti in presenza di notevole splenomegalia, quando la radioterapia è programmata come primo intervento, onde evitare una eccessiva radioterapia al rene ed alla base polmonare di sinistra. In tali casi è consigliato sottoporre il paziente a vaccinazione antipneumococcica, prima possibile e comunque almeno 20 giorni prima dell’intervento di splenectomia, per permettere una adeguata produzione anticorpale.

L’utilizzo della vaccinazione prima della splenectomia ha drasticamente diminuito il numero e la gravità delle infezioni batteriche da microorganismi capsulati (Hemophilus influentia tipo B, meningococco e pneumococco). Alcuni autori suggeriscono l’associazione con penicillina post-splenectomia in profilassi, per pazienti a maggior rischio (bambini), o per pazienti in cui la vaccinazione sia stata eseguita subito prima dell’intervento.

La Commissione Nazionale Americana sulle indicazioni alla immunizzazione raccomanda che tutti i pazienti affetti da LH, siano essi avviati o no alla splenectomia, vengano sottoposti a vaccinazione antibatterica almeno una settimana prima dell’inizio del trattamento chemio o radioterapico. (Recommendations of the Advisory Committee of Immunization Practices: use of vaccines and immune globulins for per- sons with altered immunocompetence. Morbidity and Mortality Weekly Report 42 (RR-4): 1-18, 1993).

Alcuni autori raccomandano inoltre una reimmunizzazione per tutti e tre i vaccini due anni dopo il completamento del trattamento, e per il vaccino pneumococcico ogni sei anni successivamente. In conclusione, radioterapia e chemioterapia risultano ugualmente efficaci nel controllo locale della malattia di Hodgkin, e pertanto possono essere ugualmente utilizzate nella buona pratica clinica corrente. La radioterapia rimane il trattamento di scelta nei pazienti in stadio limitato con fattori prognostici molto favorevoli, nei pazienti con malattia bulky, come consolidamento dopo la chemioterapia, e in caso di risposta parziale dopo chemioterapia.

Per il gruppo intermedio a prognosi favorevole, la chemioterapia ha dimostrato di avere uguale efficacia rispetto alla radioterapia, mentre la combinazione di chemio e radioterapia non sembra essere più vantaggiosa. Schemi di poliche- mioterapia non contenenti alchilanti o schemi di polichemiotera- pia alternante potrebbero costituire il trattamento di scelta in questi pazienti, evitando così lo staging laparotomico, e con la speranza di ottenere minori sequele a distanza, in particolare i tumori radioindotti. Infine la chemioterapia di combinazione appare il trattamento di scelta nei pazienti in stadio iniziale ma con fattori prognostici sfavorevoli all’esordio.

NORME PRECAUZIONALI PER I PAZIENTI IN STADIO INIZIALE
Opportuna appare la criopreservazione dello sperma per pazienti giovani da sottoporre a chemioterapia alternata, con la consapevolezza, comunque, che circa un terzo dei pazienti manifesta già prima del trattamento una ipoazoospermia ed una ridotta mobilità degli spermatozoi. Per le pazienti di sesso femminile, appare invece opportuna una terapia ormonale atta a mantenere quiescente il sistema riproduttivo, onde ridurre i danni tossici da chemioterapia. I pazienti trattati con radioterapia a mantellina, se fumatori, devono essere scoraggiati dal perseverare nel fumo di sigaretta a causa del maggior rischio di tumore polmonare . Le donne trattate con lo stesso tipo di radioterapia, in età compresa tra i 20 e i 30 anni, vanno seguite con screening mammografici periodici, specie a partire dall’ottavo anno dalla fine del trattamento, a causa dell’incrementato rischio di tumore alla mammella.

TERAPIA DEGLI STADI AVANZATI
Negli stadi avanzati di LH (III, IV) la chemioterapia di combinazione costituisce il trattamento di prima linea.
Pur se l’argomento è stato oggetto di numerose controversie, i risultati di molti studi appaiono concordi nell’indicare che, nei pazienti in stadio avanzato, una terapia con schema ABVD protratta per 6-8 mesi, è di eguale efficacia rispetto ad uno schema che alterni MOPP ed ABVD per 12 mesi (o regimi ibridi MOPP- ABV), e che entrambe queste due prime opzioni offrono, in termini di sopravvivenza libera da malattia, risultati superiori allo schema MOPP tradizionale. Tali studi hanno pure chiaramente posto in rilievo la grande efficacia terapeutica della doxorubicina, anche nel trattamento del LH. La superiorità terapeutica degli schemi contenenti doxorubicina, rispetto a regimi tipo MOPP, è stata ulteriormente confermata da un recente trial randomizzato, in cui il regime ChlVPP/EVA (chlorambucil, vinblastina, prednisone, procarbazina/etoposide, vincristina, doxorubicina) è stato comparato allo schema MVPP (mecloreta- mina, vinblastina, procarbazina, prednisone), in gruppo di 423 pazienti in stadio avanzato e/o fattori prognostici sfavorevoli. Sia il tasso di remissioni complete (68% vs 55%) che la sopravvivenza libera da malattia a cinque anni (80% vs 66%), si sono dimostrate superiori per il regime ChlVPP/EVA. Al contrario, la mancanza di una univoca dimostrazione della superiorità degli schemi di polichemioterapia sequenziale a 6-8 farmaci, rispetto allo schema a 4 farmaci ABVD, ha fatto riconsiderare l’assunzione teorica che, nel LH, l’alternanza di più di quattro farmaci non-cross resistenti conferisca un vantaggio reale della probabilità di guarigione. In tale luce, il vantaggio degli schemi alternanti o ibridi, rispetto alla terapia MOPP, potrebbe quindi essere dovuto al fatto che l’intensità di dose ottimale viene più facilmente mantenuta in base alla ridotta presenza di tossicità sovrapposta tra un ciclo e quello successivo . Questi risultati confermano ulteriormente, quanto sostenuto da De Vita già nel 1987, e cioè che i risultati della MOPP (e di altri schemi terapeutici) sono strettamente correlati all’intensità di dose effettivamente somministrata dei singoli agenti chemioterapici. Esiste infatti una significativa differenza nella percentuale di remissioni completo, e nel rischio di recidiva tardiva, a seconda che la dose somministrata risulti maggiore o inferiore al 65% della dose prevista.
Con la chemioterapia di combinazione tradizionale, circa l’80% dei pazienti ottiene una remissione completa e, a 5 anni, oltre il 60% dei pazienti persiste in remissione (Tabella 5). Appare quindi che, nei pazienti affetti da LH in stadio avanzato, è necessario ottenere il miglioramento di questi risultati terapeutici.
L’analisi critica dei risultati terapeutici sopra esposti, e la revisione dell’ipotesi di Goldie e Coldman , hanno chiaramente posto l’accento sull’importanza della intensità di dose (dose intensity) e della quantità di dose (dose size) dei singoli agenti chemioterapici, per l’ottenimento rispettivamente della remissione completa e della guarigione nei pazienti affetti da neoplasie chemiosensibili, linfomi in particolare. Viceversa la dose cumulativa totale oltre un certo limite, e quindi il prolungamento della chemioterapia oltre due cicli dall’ottenimento della remissione completa, comporterebbe solo un aumento della tossicità cumulativa, e quindi delle sequele a lungo termine. Intensità e quantità di dose dei singoli agenti chemioterapici risulterebbero due elementi distinti, ed entrambi importanti, per l’ottenimento rispettivamente della remissione completa e della guarigione dei pazienti affetti da LH. Mentre una maggiore quantità di chemioterapico (dose size) consentirebbe l’eliminazione di un maggior numero di cellule tumorali potenzialmente chemioresistenti, una elevata intensità di dose (riciclo del chemioterapico a tempi più ravvicinati) eliminerebbe un maggior numero di cellule primariamente chemiosensibili, riducendo le possibilità di riparazione cellulare del danno indotto dai farmaci.

Se il quantitativo di farmaco somministrato è inefficace, a prevenire la resistenza o uccidere le cellule resistenti ab initio, esso continuerà a rimanere inefficace, indipendentemente dall’intensità con la quale tale dose viene somministrata. L’intensità di dose, somministrata al singolo paziente, sembra invece influenzare in modo preponderante la probabilità di ottenere la remissione completa, premessa per la guarigione.

In base a questi elementi, le strategie tese a migliorare i risultati a lungo termine della terapia per il LH avanzato, si sono mosse nella direzione di migliorare la dose intensity, la dose size o entrambe. Hasenclever ha di recente sviluppato un modello matematico dallo studio retrospettivo di 750 pazienti affetti da LH, entrati nei protocolli del gruppo tedesco. Due osservazioni importanti emergono da questo studio: la prima è che circa il 20% dei pazienti sarebbe ugualmente guarito con la metà del trattamento chemioterapico eseguito, vale a dire con 4 cicli invece di 8.

Ciò fa ragionevolmente pensare ad una eterogenea sensibilità dei pazienti affetti da LH agli agenti chemioterapici, per quanto risulti difficile individuare caratteristiche che identifichino tali pazienti a priori. Ciò rinforza il suggerimento di una ristadiazione dopo il 4° ciclo di chemioterapia, e il concetto che, qualora il paziente sia in remissione completa, è sufficiente consolidare la risposta con soli altri 2 cicli di chemioterapia. La seconda osservazione suggerisce che incrementando del 30% la dose di ciclofosfamide, adriamicina ed etoposide, il 10% in più dei pazienti sopravvive libero da malattia a 5 anni.

In base ai dati di Hasenclever, ai fini della guarigione del LH avanzato, l’incremento della dose dei singoli agenti chemioterapici apparirebbe di maggiore efficacia rispetto all’ottenimento di una dose intensity superiore. Un esempio di dose escalation ci viene appunto dal gruppo tedesco che ha ideato il protocollo BEA- COPP (bleomicina, etoposide, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina, prednisone) escalated, in cui ciclofosfamide, adriamicina ed etoposide vengono somministrati con un incremento di dose del 30%, rispetto allo schema BEACOPP standard, mantenendo gli stessi intervalli di tempo tra un ciclo e l’altro, attraverso l’uso concomitante del G-CSF .

Tale protocollo è attualmente in corso di valutazione in uno studio randomizzato, in confronto all’alternanza COPP/ABVD. Nella logica della intensificazione di dose, il gruppo di Stanford ha ideato un protocollo integrato chemio-radioterapico denominato Stanford V . Tale protocollo prevede la somministrazione settimanale di chemioterapici per 12 settimane consecutive, seguita da radioterapia di consolidamento a dosi e volumi ridotti (36 Gy solo sul bulky iniziale inteso come massa > 5 cm di diametro). Somministrato a 94 pazienti in stadio II bulky, III-IV, tale schema ha prodotto, a sei anni, il 93% di sopravvivenza globale e l’89% di sopravvivenza libera da malattia. In particolare è stata osservata una sopravvivenza libera da malattia del 100%, a sei anni, nei pazienti in stadio II bulky, 91% per gli stadi III e 78% per gli stadi IV.

Nessuno dei pazienti è morto per tossicità, e comunque sono suggerite strette misure precauzionali di profilassi delle possibili infezioni (da Pneumocistis carinii, Herpes zoster, fungine) e della eventuale gastrite da steroidi. Come si può evincere dalla Tabella 8, lo schema Stanford V comporta, rispetto a 8 cicli del regime ibrido MOPP-ABV, un dimezzamento della dose di adriamicina, una riduzione del 65% delle dosi di bleomicina e mostarda azotata, mentre viene mantenuto il 65% della dose di vinblastina e viene lievemente ridotta la dose totale di cortisone. Viene inoltre eliminata la procarbazina ed inserito l’etoposide. Ciò dovrebbe determinare un notevole impatto sulla riduzione di sequele a lungo termine.

Il vantaggio di un regime tipo Stanford V è la breve durata della chemioterapia (12 settimane), a confronto dei 6 o più mesi richiesti per un programma standard. Il breve periodo di trattamento permette un più rapido reinserimento dei pazienti nella vita quotidiana, con un impatto psicologico positivo. Sono peraltro necessari studi randomizzati, attualmente in corso, che confrontino i risultati del protocollo Stanford V con protocolli alternanti o ibridi, in termini di durata della risposta e sequele a lungo termine. Comunque, nei pazienti trattati con lo schema Stanford V, non sono stati rilevati fino ad oggi deficit della funzione riproduttiva. Anche se l’introduzione dell’etoposide potrebbe comportare un rischio di leucemie secondarie legate all’uso di inibitori della topoisomerasi, è da sottolineare che tale rischio è direttamente proporzionale alla dose di etoposide che, nello schema Stanford V, risulta inferiore alla dose cumulativa che conferisce il rischio leucemogeno.

Un ulteriore approccio terapeutico innovativo, è quello sperimentato presso l’Istituto Tumori di Milano, che consiste nell’utilizzo di singoli agenti chemioterapici somministrati in maniera sequenziale ad un massimo dosaggio. Tale strategia, inizialmente utilizzata con successo come schema di salvataggio per i pazienti refrattari o precocemente ricaduti, rappresenta il tentativo di sfruttare al meglio il concetto teorico di dose size e dose intensity.

In tale procedura non verrebbe però sfruttato al meglio l’effetto sinergico tra i chemioterapici, trattandosi di fatto di una mega monochemioterapia sequenziale. Sono a tutt’oggi noti i risultati preliminari in termini di remissioni complete di tale studio, che si assestano intorno al 75%, ma non sono ancora disponibili i risultati sulla sopravvivenza libera da malattia a lungo termine. Numerosi altri schemi di chemioterapia di combinazione sono stati sviluppati negli ultimi anni nel tentativo di evitare i farmaci più tossici, quali gli agenti alchilanti, la bleomicina o le antracicline. In particolare lo schema VBM (vinblastina, bleomicina e metotrexate) sviluppato a Stanford, si è dimostrato clinicamente attivo senza indurre sterilità né leucemie secondarie. Altri esempi sono rappresentati dallo schema ChlVPP/EVA, sopra ricordato, VEEP (vincristina, etoposide, epirubicina, prednisone), EVA (etoposide, vinblastina, doxorubicina).

Tali regimi sono attualmente in via di valutazione in studi randomizzati nei confronti degli schemi chemioterapici più tradizionali (47, 49, 51). La probabile minor tossicità dei regimi di nuova concezione va comunque soppesata alla luce della loro reale attività clinica nel LH avanzato. Ad esempio, lo schema VEEP, adottato in 85 pazienti in stadio II-IV, è apparso in grado di evitare danni al sistema riproduttivo in oltre il 92% dei pazienti, e di ottenere risultati clinici, nell’intero gruppo di pazienti, comparabili a quelli di altri regimi di prima linea (89% di sopravvivenza globale e 62% di sopravvivenza libera da malattia, a cinque anni). Se però si analizzano separatamente i pazienti con malattia in stadio III e IV, la sopravvivenza libera da malattia, a cinque anni, si attesta intorno al 49%, dimostrando che tale regime non è, apparentemente, in grado di assicurare un controllo efficiente della malattia in stadio avanzato.

RUOLO DELLA RADIOTERAPIA NEGLI STADI AVANZATI

Il ruolo della radioterapia negli stadi avanzati del LH è un punto controverso. C’è accordo nel ritenere l’utilità della radioterapia in associazione alla chemioterapia nelle seguenti situazioni:
a. nei pazienti che non raggiungono la remissione completa con la chemioterapia e che costituiscono il 10-30% dei pazienti in stadio avanzato;

b. nei pazienti che presentano interessamento mediastinico bulky, e che costituiscono il 20-30% dei pazienti;
c. come terapia di salvataggio nei pazienti che ricadono dopo trattamento chemioterapico;
d. come parte di un protocollo integrato (per esempio Stanford V);
e. come componente di un programma di terapia mieloablativa.
Per ciò che attiene i punti a, b e c, molti autori sono concordi nel ritenere che vi sia un miglioramento sia sulla sopravvivenza globale che sulla sopravvivenza libera da malattia con la combinazione chemio- radioterapica. In particolare, nei pazienti ricaduti dopo oltre un anno dalla fine della precedente chemioterapia, il 65% ottiene una remissione completa e circa il 50% ottiene la guarigione con la sola radioterapia . Viceversa solo il 25% dei pazienti che ricadono entro un anno dalla fine della chemioterapia, ottegono una risposta alla radioterapia. Inoltre, se la ricaduta è limitata alle stazioni linfonodali, il 52% dei pazienti ottiene una remissione completa con radioterapia, mentre se la ricaduta è a livello extranodale, oltre che linfonodale, solo il 29% dei pazienti ottiene una risposta duratura.

L’utilizzo della radioterapia come strategia primaria di salvataggio, pur se rappresenta un opzione da tener presente, non può essere considerato un approccio standard, poichè i risultati disponibili sono limitati a pochi pazienti. Inoltre essa va considerata una opzione da limitare ai pazienti che presentano fattori prognostici favorevoli ed in particolare ai soggetti ricaduti dopo un lungo intervallo libero da malattia. I risultati di un salvataggio con sola radioterapia, appaiono in questi pazienti (prognosi favorevole) superiori a quelli ottenibili con terapia mieloablativa.

Non c’è invece al momento unanimità sull’utilizzo della radioterapia come consolidamento in tutti i pazienti in stadio avanzato. Da una recente metanalisi condotta da Leoffler per il gruppo internazionale dello studio sul LH, non sembra esserci un vantaggio sulla sopravvivenza per i pazienti trattati anche con radioterapia. Si è infatti dimostrato che la radioterapia diminuisce solo la frequenza di recidive, e pertanto, se consideriamo il rischio di secondi tumori dovuto all’associazione radio-chemioterapica, e di infarto del miocardio, la radioterapia non va consigliata come opzione routinaria nel trattamento del LH avanzato.

TERAPIA DELLA RICADUTA

La strategia di salvataggio per i pazienti ricaduti rimane oggetto di controversia anche se appare chiaramente stabilito che essa deve essere disegnata sulle caratteristiche prognostiche del singolo paziente. A tale riguardo è bene precisare che, alla luce delle attuali conoscenze, la prognosi dei pazienti ricaduti appare maggiormente influenzata dalla durata della prima remissione, più che dal tipo di strategia di salvataggio. In generale, solo il 30% dei pazienti che ricadono entro i primi 12 mesi di trattamento (early relapse) ottiene una seconda remissione completa, e meno del 15% ottiene una guarigione.

Invece, i pazienti la cui remissione è durata più di dodici mesi (late relapse) possono essere recuperati con la chemioterapia di combinazione, probabilmente anche la stessa utilizzata in prima linea, ed ottenere una guarigione nel 25-45% dei casi.

I pazienti con LH in stadio iniziale (I-II) alla diagnosi, ricaduti dopo trattamento con radioterapia convenzionale a campi estesi, hanno in genere una buona prognosi e possono essere recuperati con chemioterapia di combinazione. Per questi pazienti, infatti, la terapia con schemi tipo MOPP o ABVD, risulta, a dieci anni, in una sopravvivenza libera da malattia del 57-80% con una sopravvivenza globale tra il 58 e l’81% . Nei pazienti ricaduti dopo trattamento con chemioterapia MOPP, e che hanno mantenuto la remissione per più di un anno, è possibile, con schemi tipo ABVD, B-CAVe o EVA, ottenere una lunga sopravvivenza in circa il 40% dei casi. Inoltre, nei pazienti inizialmente trattati con lo schema MOPP e ricaduti dopo più di un anno, il gruppo dell’NCI ha ottenuto una sopravvivenza libera da ulteriori ricadute, a 10 anni, di circa il 45%, utilizzando come terapia di salvataggio lo stesso schema MOPP .

Ciò ha fatto ipotizzare che, in una considerevole frazione di questi pazienti, la ricaduta sia dovuta alla somministrazione di una inadeguata dose intesity di terapia MOPP, più che ad una resistenza primaria del linfoma (47). Al contrario, nei pazienti ricaduti entro i primi dodici mesi dalla chemioterapia iniziale, i diversi schemi di salvataggio non ottengono, in genere, una lunga sopravvivenza in più del 11-15% dei casi. In generale, appare ragionevole trattare questi pazienti con ABVD, se primariamente sottoposti a schema MOPP, o viceversa, allo scopo di reindurre una seconda remissione completa, il che si ottiene in circa il 60% dei casi, e valutare successivamente, in base ai fattori prognostici, la possibilità di una terapia mieloablativa con rescue emopoietico autologo (vedi oltre). Per i pazienti che ricadono precocemente dopo uno schema alternante (MOPP/ABVD), è possibile utilizzare schemi di salvataggio tipo CEP (CCNU, etoposide, prednimustina), MIME (metil-GAG, ifosfamide, metotrexate, etoposide) o contenenti cisplatino (es. DHAP: desametazone, ARA-C, platino), considerare l’impiego della vinorelbina, da sola (30 mg/m2/settimana) o associata a ifosfamide o in schemi di combinazione tipo MINE (metil-GAG, ifosfamide, vinorelbina, etoposide), o valutare la possibilità di una terapia sub-mieloablativa con o senza rescue emopoietico (es. mini-BEAM). Esiste inoltre un piccolo sottogruppo di pazienti che, dopo terapia iniziale con schemi MOPP o ABVD, può mostrare una ricaduta linfonodale limitata. In tali pazienti, dopo un re-staging accurato (compresa una eventuale laparotomia) che abbia confermato l’assenza di malattia disseminata, utilizzando la sola radioterapia a campi estesi (subtotal nodal o total nodal) o l’associazione di radioterapia a campi limitati (mantle field) e chemioterapia, si possono ottenere lunghe soppravvi- venze in circa il 50% dei casi. Per i pazienti ricaduti precocemente con malattia estesa e/o altri fattori prognostici sfavorevoli, va seriamente considerata la possibilità di un salvataggio con chemioterapia mieloablativa e rescue emopoietico autologo (midollo o progenitori periferici). Con tali procedure (vedi oltre) appare possibile ottenere una sopravvivenza libera da malattia, a 3-4 anni, variabile dal 28 al 47% dei casi (88, 89). Come dimostrato da alcuni di questi studi, inoltre, la somministrazione di radioterapia (involved field) sull’eventuale residuo di malattia, dopo chemioterapia mieloablativa con rescue midollare, appare in grado di conferire un ulteriore vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione.

RUOLO DELLA TERAPIA MIELOBLATIVA
La chemioterapia mieloablativa o sub-mieloablativa seguita da reinfusione di progenitori emopoietici da midollo osseo o sangue periferico, sembra costituire oggigiorno l’approccio più promettente per i pazienti affetti da LH refrattario o precocemente ricaduto (49, 88). Esiste peraltro un solo studio randomizzato del gruppo inglese, che ha dimostrato la superiorità della megaterapia con rescue midollare rispetto alla terapia convenzionale (sopravvivenza libera da malattia del 53% a tre anni contro il 10%) nei pazienti refrattari o ricaduti (89). Tale procedura è gravata da una mortalità che persiste elevata (10-16% secondo i dati dell’European Bone Marrow Transplantation Registry). Particolarmente a rischio risultano i pazienti in seconda o terza ricaduta, con performance status scarso, ricaduti a livello mediastino-polmonare, e precedentemente trattati anche con radioterapia mediastinica. Per tali pazienti il rischio di mortalità raggiunge il 25%. I risultati globali sono molto influenzati dalla selezione dei pazienti. La durata delle remissioni ottenute con la terapia mieloablativa, è correlata all’ottenimento di una remissione completa indotta da una precedente chemioterapia di salvataggio convenzionale, mentre il rischio di mortalità durante la procedura trapiantologica appare legato alle condizioni generali del paziente prima del trattamento mieloablativo. Dal momento che la ricaduta post-radioterapia è facilmente controllabile con una terapia convenzionale, e così pure una ricaduta che compare dopo 12 mesi dalla fine della pregressa chemioterapia (che come prima ricordato può essere “recuperata” anche utilizzando lo stesso schema di chemioterapia iniziale), la terapia mieloablativa trova al momento indi

cazione solo nei pazienti affetti da LH resistente, o che ricadono precocemente (<12 mesi) dopo chemioterapia, o in seconda e terza ricaduta (47, 49, 90). I dati attualmente disponibili in letteratura (Tabella 9), peraltro molto eterogenei, dimostrano che è possibile ottenere una percentuale di remissioni complete dal 46 all’80%, con una sopravvivenza libera da malattia a 3-4 anni, molto variabile (tra il

27 ed il 47% secondo le varie casistiche) (91, 92). I fattori prognostici che influenzano il successo della terapia mieloablativa comprendono il performance status, più di 2 insuccessi alla precedente chemioterapia, presenza di malattia bulky, massa tumorale, precedente durata della malattia. A prognosi particolarmente sfavorevole risultano i pazienti di età inferiore a 15 anni e superiore ai 60 anni, mentre il sesso maschile sarebbe globalmente a prognosi più favorevole. Armitage segnala che circa il 50% dei pazienti trattati con terapia mieloablativa ricade precocemente e la mediana di sopravvivenza dei ricaduti è inferiore ad un anno (90). Rimane inoltre da chiarire se il tipo di chemioterapia utilizzata per reindurre la remissione, prima delle procedure trapiantologiche, possa influenzare l’esito a lungo termine della terapia mieloablati- va. A tale riguardo, alcuni gruppi stanno esaminando l’utilizzo di schemi contenenti farmaci non inseriti nei classici protocolli per il LH, come il cisplatino, l’etoposide e l’ARA-C (DHAP, CVP).

L’utilizzo della radioterapia è piuttosto controverso. Il suo impiego sotto forma di irradiazione totale corporea (TBI), aumenta il rischio di tossicità polmonare acuta, spesso fatale, specialmente nei pazienti pretrattati a livello mediastinico con radioterapia convenzionale. Al contrario, l’aggiunta della radioterapia sulle sedi residue di malattia, non completamente eradicate dalla megaterapia di condizionamento, aumenta la percentuale di remissioni complete di circa il 10-20% (93). Anche il tipo di terapia mieloablativa utilizzata potrebbe costituire una variabile importante nel determinare l’esito finale della procedura. Ad esempio, il regime di condizionamento BEAM (BCNU, etoposide, AraC, melphalan) utilizzato prevalentemente in Europa, sembra essere meno tossico del regime CBV (ciclofosfamide, BCNU, VP16) americano, e anche più efficace nel controllo a lungo termine delle recidive (sopravvivenza libera da malattia a cinque anni del 45% contro il 30%, p<0.0001), per quanto le morti tossiche siano correlate alle condizioni dei pazienti avviati alla megaterapia. Anche per il LH si è dimostrato più vantaggioso, per il rescue ematologico, l’utilizzo di progenitori emopoietici autologhi da sangue periferico rispetto al classico espianto midollare. La mediana di recupero dei valori dei neutrofili (> di 0,5 x 109/l) è risultata di 20 giorni per i pazienti sottoposti a reinfusione di midollo autologo, contro i 13 giorni per i pazienti reinfusi con progenitori da sangue periferico. Anche per le piastrine la ripresa è stata più veloce con l’utilizzo di progenitori del sangue periferico (mediana 16 giorni contro 30 giorni).
L’utilizzo di procedure trapiantologiche di tipo allogenico, in pazienti con LH refrattario o ricaduti con fattori prognostici sfavorevoli, può ridurre l’incidenza delle ricadute post-trapianto, anche se tali benefici sono controbilanciati da una superiore tossicità (94, 95).
Alcuni trial attualmente in corso inseriscono procedure trapiantologiche in pazienti a prognosi sfavorevole, come consolidamento di una remissione ottenuta con chemioterapia convenzionale. Particolarmente interessante appare uno studio italiano in cui i pazienti, in stadio avanzato e con fattori prognostici sfavorevoli (malattia bulky, malattia extranodale, elevati livelli di LDH, etc.), vengono randomizzati tra 8 cicli di MOPP/ABVD verso 4 cicli di MOPP/ABVD seguiti da terapia mieloablativa e rescue emopoietico autologo. In una analisi dei risultati (1983-1995) del suo studio pilota, il gruppo di Genova ha infatti evidenziato che il 77% dei pazienti con LH stadio IV ad alto rischio sottoposti a trapianto autologo (con condizionamento CVB o BEAM) dopo risposta completa a MOPP/ABVD, sopravvive in remissione completa a 86 mesi, contro il solo 33% dei pazienti che, pur avendo le stesse caratteristiche sfavorevoli, avevano, per motivi diversi, rifiutato il trapianto (96).
L’utilizzo di tali procedure in prima linea in pazienti potenzialmente guariti, è da considerarsi con cautela e comunque ancora sperimentale, tenendo in conto anche i rischi di mortalità della procedura e le tossicità a distanza, anche se sembra incontrare molto entusiasmo tra gli esperti .
I risultati globali del trattamento dei pazienti affetti da LH con chemioterapia mieloablativa richiedono pertanto ulteriori conferme in studi randomizzati, e soprattutto, la definizione dell’impatto di tali procedure sulla sopravvivenza a lungo termine e sulla tossicità a distanza, richiede un follow-up più lungo.

La biologia, la storia naturale e la stadiazione nei bambini e negli adolescenti affetti da LH, non sono sostanzialmente differenti da quelli degli adulti, pur presentando il LH in età pediatrica alcune caratteristiche peculiari. Le varietà istologiche di più frequente riscontro sono la PL nei bambini, la CM nei pazienti di età inferiore ai 10 anni, e la SN in quelli tra 11 e 15 anni. Alla presentazione clinica in circa il 60% dei casi esiste interessamento del mediastino, mentre i segni sistemici sono presenti nel 20-30% dei pazienti. La laparotomia può identificare localizzazioni occulte (soprattutto spleniche) nel 20-30% dei casi pediatrici .

La prognosi per ogni stadio è complessivamente migliore rispetto a quella degli adulti, e più del 95% dei bambini che oggi si ammalano di LH può essere guarito. Per raggiungere questi risultati, vista anche la rarità dei casi, è necessario che il paziente venga avviato ad un centro specialistico e seguito da un team multidisciplinare (pediatra, oncologo, radioterapista) con competenze specifiche nel settore, ed inserito in trial clinici controllati.

Negli stadi I e II la radioterapia rimane lo strumento terapeutico più efficace, soprattutto se il sottotipo istologico è la PL e la malattia coinvolge stazioni linfonodali periferiche (regione cervicale alta o inguino- crurale). Negli altri casi è preferibile l’associazione chemioradioterapi- ca, poichè si è dimostrato che le sequele a lungo termine post-radioterapia sono maggiori nei bambini rispetto agli adulti, con relazione inversa rispetto all’età in cui viene effettuato il trattamento. Le sequele post-radioterapia sono strettamente correlate alla dose totale somministrata, all’estensione dei campi radianti ed al tipo di frazionamento del trattamento, e sono soprattutto rappresentate dal ridotto sviluppo dell’apparato muscolo-scheletrico, e da disfunzioni tiroidee . I versamenti pericardici e pleurici e la stenosi coronarica, rappresentano ulteriori complicanze, che possono verificarsi anche diversi anni dopo la fine dei trattamenti.

Il trattamento combinato (polichemioterapia seguita da radioterapia a campi limitati) rappresenta oggi il trattamento di scelta, in grado di guarire circa l’85% dei pazienti, ed appare associato ad una minore incidenza di danno iatrogenico.

Il trattamento radioterapico è, in genere, limitato alle sedi interessate di malattia, ed eseguito ad un dosaggio di 25-30 Gy. Vengono inoltre sperimentati schemi di chemioterapia che, in pazienti selezionati, prevedono l’eliminazione degli alchilanti e delle antracicline. Particolarmente interessanti appaiono i risultati dei trial tedeschi con schemi polichemioterapici tipo OPPA (vincristina, prednisone, procarbazina, adriamicina) o COPP. La sostituzione della procarbazina con il VP-16 mantiene inalterata la risposta terapeutica e riduce il rischio iatrogenico di azoospermia (100). Nel LH in età pediatrica, le complicazioni iatrogeniche sono potenzialmente numerose. Le infezioni si possono manifestare nel 10-13% dei pazienti, e verificarsi anche molti anni dopo il termine della terapia. Le infezioni batteriche e virali (Herpes zoster) sono in rapporto all’intensità del trattamento, specie se di tipo combinato, ed incidono fino al 25% dei casi. Nei pazienti che vengono avviati alla splenectomia è opportuna la vaccinazione antipneumococcica, da eseguirsi almeno 15 giorni prima dell’intervento. Nei pazienti splenectomizzati è indicata terapia antibiotica a scopo profilattico.

Nei pazienti con LH in età pediatrica le lunghe sopravvivenze e l’alta percentuale di guarigioni, ottenute con le attuali modalità di chemio- radioterapia, sono purtroppo controbilanciate da una maggior incidenza e gravità delle sequele a lungo termine correlate a questi trattamenti, rispetto alla popolazione adulta. Da una recente analisi di oltre 1300 casi di LH in età pediatrica, trattati tra il 1986 ed il 1995, appare infatti che questi pazienti mostrano una probabilità del 6% a 15 anni di sviluppare un secondo tumore e che, mentre il rischio di leucemia raggiunge un plateau a 15 anni, il plateau per gli altri tumori non appare ancora raggiunto dopo 25 anni. In particolare il rischio stimato di sviluppare un carcinoma mammario a 40 anni, nelle pazienti trattate con radioterapia per LH in età pediatrica, è del 32% .

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *

Copy Protected by Chetan's WP-Copyprotect.