Scandalo shock banca del seme: 22 bambini nati con inseminazione artificiale somigliano tutti al direttore

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Se la madre è sempre certa, lo stesso non si può dire del padre. Potrebbe essere chiunque, perfino il direttore della banca del seme alla quale la madre è ricorsa per l’inseminazione in vitro

L’Olanda è il luogo del misfatto: la vicenda in questione riguarda 22 persone, tutte nate negli anni ’90 grazie all’inseminazione artificiale e alla donazione di seme nella banca di Bijdorp, vicino Rotterdam. Ma il padre? Potrebbe addirittura essere il direttore della banca del seme alla quale la madre è ricorsa per l’inseminazione in vitro.

Banca del seme, 22 bambini somigliano al direttore: la causa. L’ex direttore della clinica è morto lo scorso aprile a 89 anni, mentre la banca del seme da lui diretta fu chiusa per “irregolarità amministrative nel 2009”.

Il timore che Karbaat avesse usato in alcune fecondazioni artificiali il suo stesso sperma, si basa su una forte somiglianza fisica riscontrata in varie persone nate tutte dai donatori di Bijdorp. Il tribunale ha sentenziato che occorrono i test del Dna perchè è un diritto fondamentale per i figli comprendere le proprie origini, indispensabile per una corretta strutturazione della propira identità.

Ora Karbaat è sospettato di essere il padre di almeno una sessantina di persone, a loro insaputa. Un sospetto potrebbe tramutarsi presto in certezza, se queste persone si sottoporranno al test del Dna.

Nel momento stesso in cui un’aspirante madre decide di affidarsi ad una banca del seme, per ragioni legate alla solitudine amorosa o all’infertilità del partner, depone la volontà di conferire alla prole tratti somatici, genetici e caratteriali certi per affidarsi a quel caso che governa la procreazione, anche in presenza di linee guida riconoscibili legate al donatore selezionato. Dunque, per rendere possibile il test del DNA e verificare che i sospetti siano concreti, il tribunale ha ordinato una perquisizione nel suo appartamento per prelevare degli oggetti personali, come ad esempio gli spazzolini da denti.

Banche del seme e donatori: come scegliere? Quante volte avete fantasticato sull’aspetto del vostro futuro bambino? Parlato con le amiche di quanto vi piacerebbe che vostro figlio avesse gli occhi azzurri e con il vostro partner di come vorreste assomigliasse a lui? Cosa succede quindi, quando dopo svariati tentativi non riusciti, scoprite che ciò non è possibile, che non solo ci sono dei problemi di sterilità, ma questi stessi non vengono da voi bensí proprio dal vostro partner? A volte la vita ha in serbo per noi piani diversi da quelli che ci eravamo immaginati, ma non per questo bisogna perdersi d’animo, soprattutto quando ci sono tecniche e professionisti per risolvere il problema.

Oggi, infatti, attraverso la donazione di gameti e le tecniche di fecondazione assistita sempre più avanzate, tutti possono esaudire il desiderio di diventare genitori. In particolare vi vogliamo parlare delle banche del seme che tramite la crioconservazione dello sperma dei donatori, permettono agli individui che sognano di avere un bambino, di disporre della “materia prima” per avvicinarsi al loro sogno. È il caso, ad esempio, della più grande banca del seme al mondo, Cryos International, che dispone della più amplia selezione di donatori del mondo, garantendo seme di qualità proveniente da donatori di tutte le razze ed etnie. La filosofia di Cryos International è infatti che tutti, coppie eterosessuali, coppie lesbiche e donne single, si sentano liberi di poter avere un figlio e di sceglierne in parte le sembianze, soprattutto perché erediti tratti somatici che siano il più simile possibile a quelli dei genitori naturali.

Per questo motivo, una delle cose che mette a disposizione questa banca del seme, è la possibilità di ricerca online del donatore attraverso caratteristiche quali il colore dei capelli, degli occhi o l’etnia di appartenenza. Sono disponibili due tipologie di donatori: anonimi e non anonimi. L’identità dei donatori anonimi non viene mai rivelata, mentre i bambini nati grazie alla donazione di individui non anonimi, potranno conoscere l’identità del donatore al compimento dei 18 anni. Per entrambi i gruppi di donatori sono disponibili due tipi di profili consultabili: uno base e uno esteso.

I profili base contengono esclusivamente informazioni su razza, etnia, colore degli occhi, colore dei capelli, altezza, peso, gruppo sanguigno e, in genere, professione/livello di istruzione. I profili estesi, invece, contengono 8-10 pagine di informazioni personali sul donatore, quali il livello di istruzione, la storia familiare, gli interessi, gli hobby, ecc. Possono essere inoltre incluse le seguenti informazioni: opinioni del personale, fotografie dell’infanzia, un biglietto scritto a mano, una registrazione della voce, il profilo di intelligenza emotiva, ecc. Con la sua ampia selezione di donatori Cryos International detiene il record del più alto numero di fecondazioni con seme di donatori riuscite al mondo. È così che ha aiutato numerose coppie e single a realizzare il loro sogno di diventare genitori.

La fecondazione assistita

Il 25 luglio 1978 nasceva in Inghilterra Louise Brown, definita dalla stampa dell’epoca «la bambina del secolo». Louise fu il primo essere umano nato attraverso la tecnologia della procreazione medicalmente assistita (PMA), che fa avvenire i primi stadi procreativi in laboratorio. La procreazione medicalmente assistita è un metodo che aiuta le coppie sterili, ossia non in grado di procreare naturalmente a causa di difetti congeniti o in seguito a malattie fisiche e malesseri psicologici, a riprodursi. Le tecniche di PMA si dividono in due tipologie, primo e secondo livello, in base alla metodologia e alla complessità. Tra le tecniche di primo livello, le più comuni sono: il monitoraggio ecografico dell’ovulazione, che consiste nel controllare tramite una serie di ecografie la crescita del follicolo, fino al momento dell’ovulazione; la stimolazione dell’ovulazione, tramite farmaci che stimolano la produzione di follicoli; l’inseminazione intrauterina, cioè l’iniezione degli spermatozoi direttamente nella cavità uterina il giorno dell’ovulazione.

Le tecniche di secondo livello, più complesse, prevedono la fecondazione in vitro e il successivo trasferimento dell’embrione nell’utero. In questo caso, la fecondazione, cioè l’unione dei due gameti maschile e femminile con formazione dello zigote, e le prime divisioni dello zigote avvengono «in provetta», invece che nel corpo della donna all’interno degli ovidotti (le tube di Falloppio). Una volta raggiunto lo stadio di 8 cellule, lo zigote, ora divenuto morula, viene trasferito nell’utero della donna dove avviene l’impianto. La riuscita dell’annidamento e della successiva gravidanza dipende da molti fattori, ma la tecnica si è rivelata in seguito efficace per molte coppie. Nonostante il clamore e le critiche iniziali, si vide che Louise era una bambina – e oggi una donna – dalle caratteristiche simili ai bambini nati con le tecniche naturali di riproduzione. A distanza di anni da quel primo tentativo, molte coppie che hanno problemi di sterilità ricorrono a questa tecnica. In Italia sono circa 40 mila le coppie che ricorrono ogni anno alla fecondazione artificiale e circa il 20% riesce a portare a termine la gravidanza.

Le leggi che regolano la PMA variano da Stato a Stato. In Italia il campo è stato regolamentato attraverso la Legge 40 del 2004 che detta disposizioni molto precise su chi possa accedere alla tecnica e sulla modalità con cui la fecondazione debba essere condotta. La coppia deve essere maggiorenne e di sesso diverso, coniugata o convivente e in età fertile. Dopo la stimolazione ormonale della donna, per favorire la maturazione degli oociti, e la loro rimozione chirurgica, questi devono essere fecondati, in numero non superiore a tre, con seme del maschio della coppia e tutti impiantati. Difatti, al contrario di tutti gli altri stati in cui è possibile utilizzare la PMA, la legge italiana vieta la revoca della volontà di impianto da parte della donna, come pure il congelamento (crioconservazione) degli embrioni. Non è quindi possibile fecondare più di tre oociti per trattamento e poi conservare gli zigoti a basse temperature. Questa legge ha un fine terapeutico, nel senso che può usufruirne solo chi ha problemi accertati di infertilità e sterilità.

Al contrario, in alcuni Stati come Germania, Regno Unito, Spagna, Francia, Belgio, Canada e Usa si può utilizzare anche per evitare la trasmissione di malattie genetiche. Tuttavia, ultimamente, anche nel nostro Paese singoli casi di coppie portatrici di difetti genetici hanno richiesto e ottenuto dai giudici la possibilità di ricorrere alla fecondazione con preventiva selezione dei gameti, dopo test genetici che rivelino la presenza del gene difettoso. In Italia la Legge 40 è stata molto contestata perché giudicata restrittiva e soprattutto poco in linea con la tutela della salute delle donne. Il divieto di crioconservazione degli embrioni causa la ripetizione della stimolazione ormonale, che può portare problemi anche gravi alla donna. Allo stesso modo, l’impianto simultaneo dei tre zigoti può dare parti plurigemellari, pericolosi per la salute dei nascituri e della madre. Nel 2005 c’è stata una consultazione popolare tramite referendum per cambiare la legge, ma non è stato raggiunto il numero minimo di votanti per validare il voto. All’interno del referendum si chiedeva anche la possibilità di effettuare la fecondazione eterologa, in cui l’ovulo o il seme proviene da una terza persona esterna alla coppia. Viene definita invece omologa la fecondazione classica in cui entrambi i gameti sono della coppia. Attualmente la fecondazione eterologa è vietata in Italia, Giappone, Arabia Saudita e Turchia. Nei Paesi in cui invece è concessa esistono «banche del seme» che conservano gameti maschili di donatori anonimi, pagati per la loro donazione. Nell’aprile del 2009 la Corte Costituzionale ha dichiarato illegittimi due articoli della legge 40: l’irrevocabilità del consenso della donna (art. 11) e l’unico e contemporaneo impianto degli embrioni.

PRO O CONTRO

Ora, provate ad approfondire il tema proposto da questa scheda. Cercate più informazioni in Internet e su libri, considerando sia gli aspetti scientifici che quelli giuridici ed etici relativi alla procreazione assistita: http://www.iss.it/rpma/ (sito dell’Istituto Superiore di Sanità sulla procreazione medicalmente assistita, con approfondimenti scientifici e giuridici, scaricabili come file .pdf, e link a siti istituzionali internazionali) http://www.parlamento.it/parlam/leggi/04040l.htm (il testo della Legge 40 del 2004) http://www.molecularlab.it/dossier/procreazione_assistita/legge_40/legislazione_estera.asp (un riassunto della situazione legislativa in diversi Paesi esteri) La procreazione assistita di Carlo Flamigni, Il Mulino – collana Farsi un’idea, 2002 (una sintesi delle conoscenze scientifiche in materia, con una rassegna delle posizioni etiche e giuridiche nei paesi occidentali) La legge sulla procreazione medicalmente assistita. Paradigmi a confronto di Carlo Flamigni e Maurizio Mori, Edizioni NET, 2005 (un’analisi dei limiti della Legge 40 rispetto alle potenzialità offerte dagli ultimi progressi scientifici, ad esempio nel caso della diagnosi genetica pre-impianto) Dividetevi in due gruppi, uno che propone un nuovo referendum per modificare la Legge 40 sulla procreazione assistita (ancora in vigore nel nostro Paese dopo il fallimento del referendum nel 2005) e uno favorevole al mantenimento della legge attuale.

Aiutandovi con le informazioni raccolte, individuate all’interno di ciascun gruppo quali siano gli elementi di forza, scientifici, giuridici ed etici, che sostengono il vostro punto di vista. Poi aprite il confronto tra i due gruppi, considerando anche le differenze più importanti nella regolamentazione della riproduzione medicalmente assistita in Italia rispetto ad altri Paesi stranieri.

Ogni anno in Italia da 20.000 a 30.000 nuove coppie richiedono una consulenza specialistica perchè presentano difficoltà ad ottenere una gravidanza. Si stima che in 15.000 – 20.000 di queste coppie ( dati ISTAT) sarà possibile diagnosticare una causa nota di infertilità e sarà, perciò, necessario ricorrere alle terapie mediche disponibili per agevolare o consentire il concepimento. Per fertilità si intende comunemente la condizione in cui la coppia, dopo due anni di tentativi di concepimento, non consegue la gravidanza. Il termine “sterilità” rimane invece riservato ai casi in cui sia accertata l’impossibilità assoluta al concepimento. Negli ultimi anni, grazie allo sviluppo della tecnologia riproduttiva, sono sempre più rari i casi di sterilità irreversibile e, dopo uno studio accurato della coppia infertile è possibile esprimere un parere circa la tecnica più opportuna in quel caso e quali saranno le possibilità di successo per quella coppia in particolare. A questo proposito è bene ricordare che la specie umana è in assoluto poco fertile rispetto alla maggior parte degli altri mammiferi. Una coppia giovane, sicuramente fertile e con regolare attività sessuale, non ha più del 20/25% di possibilità di concepire per ogni ciclo ovulatorio. Le tecniche di fecondazione assistita spesso consentono alle coppie infertili di avvicinarsi o raggiungere le percentuali fisiologiche ( normali in natura) di gravidanza per ciclo delle coppie fertili. Va anche tenuto conto del fatto che la fertilità della donna è massima intorno ai 20-25 anni, mentre decresce gradualmente fino alla menopausa con un calo consistente già dopo i 36 anni. Concludendo, possiamo affermare che per molte condizioni di infertilità che fino a pochi anni fa si prospettavano senza soluzione, possiamo oggi proporre tecniche di PMA ( procreazione medicalmente assistita) che presentano percentuali di successo ben precise, legate sia a limiti intrinseci alla procedura, sia alle caratteristiche specifiche della singola coppia infertile. Queste percentuali, che possono apparire basse rispetto all’impegno fisico, psicologico, emotivo, medico ed economico che comportano, vanno considerate tuttavia soddisfacenti qualora le si rapporti al potenziale di fertilità spontaneo di quella coppia.

IL BAMBINO NON ARRIVA: QUANDO RIVOLGERSI ALLO SPECIALISTA

Come si è già visto, la fertilità della specie umana non è molto elevata: si calcola che una coppia sicuramente fertile con una regolare attività sessuale dopo due anni di tentativi abbia usufruito solo dell’80% delle proprie possibilità di concepire. Per questa ragione si dice abitualmente che due anni sono il periodo di tempo da concedere alla coppia per tentare di ottenere spontaneamente la gravidanza prima di potere ipotizzare una condizione di subfertilità o di infertilità e cominciare quindi un adeguato iter diagnostico e di impostare una strategia terapeutica. Occorre valutare l’età della coppia. Se la coppia ha un’età relativamente avanzata, cioè se l’età della donna supera i 34-35 anni è bene non perdere tempo, almeno nell’iniziare alcuni accertamenti preliminari. Può essere quindi opportuno rivolgersi ad uno specialista di problemi riproduttivi già allo scadere del primo anno di ricerca infruttuosa di gravidanza. Se l’età della paziente è più avanzata, è bene ricorrere ad una consulenza ancora prima ( dopo 6 mesi di tentativi) Fondamentale non perdere tempo qualora nella storia clinica di uno dei partner esistano elementi che possano far temere una riduzione del potenziale di fertilità come, ad esempio, una storia di ripetute infiammazioni pelviche o di interventi addominali che possano aver determinato patologie aderenziali dell’apparato femminile. Altro elemento fondamentale è il tempo di esposizione al rischio di gravidanza: se la ricerca attiva data solo un anno, ma negli anni precedenti non si era utilizzata alcuna pratica contraccettiva, è verosimile che il potenziale riproduttivo della coppia non sia particolarmente elevato. Anche in questo caso è consigliabile non attendere troppo per un consulto medico. Perchè sia possibile ottenere una gravidanza spontanea sono indispensabili alcuni requisiti minimi, quali un’attività ovulatoria più o meno regolare, una normale funzionalità tubarica e parametri seminali accettabili. Nonostante i numerosi mezzi diagnostici disponibili, per una significativa quota di coppie non è possibile riscontrare alcuna causa nota responsabile del mancato concepimento. Per tali pazienti si ricorre al termine di “ infertilità inspiegata o idiomatica”: in queste coppie le possibilità diagnostiche a disposizione al momento, non consentono di individuare una causa della loro difficoltà. Le possibili cause di sterilità e la loro incidenza possono essere così descritte: Sterilità maschile 35% Sterilità femminile meccanica 35% Sterilità femminile ormonale 15% Sterilità di coppia 5% Sterilità idiopatica ( inspiegata) 10% La messa a punto di un iter diagnostico adeguato alle caratteristiche della coppia, all’età dei partner, alla storia clinica di entrambe e al tempo già trascorso alla ricerca di una gravidanza, è compito specifico dello specialista in medicina della riproduzione, evitando esami inutili ed altrettanto inutili perdite di tempo. Lo specialista individuerà il corretto iter diagnostico-terapeutico procedendo secondo un gradiente crescente di complessità ed invasività, senza mai dimenticare il fattore tempo, le caratteristiche della coppia e con la consapevolezza che dall’eventuale fallimento delle prime tecniche proposte si ricaveranno indicazioni per le proposte successive.

Strategie terapeutiche

Non tutte le condizioni di infertilità di coppia richiedono trattamenti di fecondazione assistita. Molte possono essere affrontate con terapie mediche o chirurgiche tradizionali. Induzione dell’ 0vulazione Causa frequente di sterilità femminile è la patologia dell’ovulazione. Il meccanismo dell’ovulazione è complesso e coinvolge strutture cerebrali ( ipotalamo ed ipofisi) e periferiche (ovaio). I disturbi dell’ovulazione possono risiedere a livelli diversi, che prevedono differenti approcci terapeutici (alcuni casi possono essere risolti riportando semplicemente la paziente al suo peso forma). Solitamente il problema ovulatorio può essere affrontato e risolto con l’aiuto della terapia medica, che può correggere eventuali situazioni patologiche che interferiscono negativamente con i meccanismi ovulatori ( esempio: iperprolattinemia), sia stimolando direttamente l’attività ovarica con l’induzione farmacologica dell’ovulazione. Tra i farmaci in grado di indurre l’ovulazione sono contemplati: il citrato di clomifene (e simili): questi farmaci stimolano le strutture cerebrali coinvolte nel meccanismo dell’ovulazione, spingendoli a migliorare il segnale che trasmettono alle ovaia stesse. Quindi questi farmaci “migliorano la comunicazione” tra le singole strutture interessate nell’ovulazione. Le gonadotropine: si tratta di ormoni prodotti fisiologicamente ( cioè “ normalmente”) dall’ipofisi per stimolare la funzionalità dell’ovaio. Possono essere estratte da materiali biologici umani ( quindi di origine estrattiva) oppure essere sintetizzate in laboratorio, con il vantaggio che in ogni confezione è presente costantemente la stessa quantità di ormone e di maggior purezza. Le gonadotropine ( sia estrattive che sintetiche) sono altamente efficaci e vengono ampiamente utilizzati da anni per indurre l’ovulazione in casi di disfunzione, sia, utilizzando dosi maggiori, per ottenere lo sviluppo contemporaneo di più follicoli ( induzione multipla dell’ovulazione). Questa è necessaria in molte tecniche di Riproduzione Assistita. Il GnRH: è l’ormone ipotalamico che stimola fisiologicamente stimola l’ipofisi. Si utilizza quando il disturbo dell’ovulazione si localizza a questo livello. Si somministra mediante infusione sottocutanea o endovenosa regolata da pompe temporizzate a frequenza programmata ( GnRH pulsatile).

Infertilità da anomalie della cavità uterina o delle tube

Malformazioni uterine ( utero setto, bicorne) o acquisite ( polipi, fibromi, aderenze) della cavità uterina possono ostacolare, più che il concepimento, la normale evoluzione della gravidanza, provocando aborti più o meno precoci. Le anomalie della morfologia, della pervietà ( apertura) e decorso delle tube sono in genere acquisite e conseguenti ad infiammazioni ed infezioni, endometriosi, precedenti ostetrici (gravidanze extrauterine). Le forme congenite sono per lo più associate a malformazioni che interessano anche l’utero. Quando è possibile, le anomalie morfologiche dell’utero vengono corrette per via endoscopica ( cioè senza “ tagliare” l’addome). Qualora il trattamento chirurgico ( sia laparoscopico che tradizionale) non sia in grado di correggere le alterazioni della morfologia e del decorso tubarico ( sterilità meccanica), si ricorre a tecniche di Riproduzione Assistita.

Endometriosi

Si tratta di presenza di tessuto di rivestimento interno dell’utero ( mucosa endometriale) al di fuori della cavità uterina. Questo tessuto risponde alle variazioni ormonali dell’attività ovarica e quindi risponde con la proliferazione e la successiva desquamazione dando una sorta di mestruazione ma in sedi anomale: si ha cioè un “ sanguinamento” in sedi anomale ( ovaio, intestino, tube, vescica). Questa sorta di mestruazione interna determina infiammazione, dolore che aumenta durante il flusso mestruale e formazione di aderenze tra gli organi vicini. L’endometriosi è quindi una causa indiscutibile di ipofertilità o sterilità. Le terapie possono essere di tipo medico e si basano sulla soppressione dell’attività ovarica. In presenza di formazioni cistiche ( “cisti cioccolato”) dell’ovaio è consigliabile l’approccio chirurgico e particolarmente la via endoscopica ( senza tagliare l’addome), in grado di risolvere anche i casi di sindrome aderenziale, concorrendo a favorire l’insorgenza di una gravidanza.

Subfertilità maschile

Quando la valutazione andrologica ha consentito l’identificazione del fattore alla base delle alterazioni dei parametri seminali, è possibile programmare un’adeguata terapia medica o, secondo i casi, chirurgica. Nella valutazione andrologica l’esame del liquido seminale consente di mettere in luce l’eventuale presenza o meno di un problema, che poi dovrà essere chiarito in modo acconcio. Ricordiamo che, perchè lo spermiogramma ( esame del liquido seminale) sia attendibile, occorre che il materiale venga prodotto per masturbazione, direttamente in contenitore sterile, dopo accurata detersione dei genitali e dopo una astinenza ( assenza di eiaculazioni) non inferiore a 3 giorni e non superiore a 7. Il seme andrà raccolto direttamente presso il laboratorio che lo esaminerà. Fatta diagnosi e impostate tutte le terapie ritenute opportune dall’andrologo, se il seme non potrà essere comunque considerato valido per una fecondazione naturale, si potrà allora ricorrere a tecniche di fecondazione assistita.

Le tecniche di riproduzione assistita

Si tratta di tecniche di acquisizione relativamente recente, frutto di anni di ricerca di numerosi medici e biologi. La prima bambina concepita “in provetta” nacque nel 1978. La tecnica prevedeva una fertilizzazione “ in vitro” ed il successivo trasferimento in utero dell’embrione così concepito ( Fertilizzazione ‘in vitro’ ed Embryo Trasfer) Da questa sono derivate, nel corso dei decenni successivi, altre varianti che vedremo. Le tecniche di riproduzione assistita sono differenziate in base alla loro invasività ( cioè coinvolgimento fisico e psichico dei pazienti): abbiamo tecniche maggiori e minori.

Le tecniche minori Inseminazione intracervicale

Il seme, raccolto per masturbazione, viene posto in termostato per 30′ ( dove subisce la stessa trasformazione che si svolge in vagina dopo il rapporto sessuale) ed immesso nella cervice uterina ( primo tratto dell’utero). Questa tecnica viene utilizzata nei casi di disfunzione coitale ( difficoltà al rapporto sessuale) e si affida, in tutte le sue fasi successive, alla fertilità spontanea della coppia.

Inseminazione intrauterina( IUI) e Intraperitoneale ( IPI) In queste tecniche il liquido seminale viene preparato secondo un trattamento detto di “ capacitazione”, cioè un trattamento che mira a scegliere gli spematozoi dotati di migliore vitalità. Il seme preparato viene deposto dal medico a diversi livelli del tratto genitale femminile: nella cavità uterina nel caso della IUI e all’interno della cavità pelvica ( ricoperta dal peritoneo) nella IPI. L’ovulazione, in queste tecniche, può essere ottenuta nel corso di un ciclo spontaneo ( con lo sviluppo di un solo “ uovo”) oppure, più spesso, blandamente stimolato con citrato di clomifene o gonadotropine, al fine di produrre più ovociti per ogni trattamento (massimo 3 follicoli). Lo sviluppo e la crescita follicolare vengono monitorati ( controllati) mediante ecografie pelviche effettuate in giorni successivi del ciclo ( seriate) durante la prima metà del ciclo (monitoraggio ecografico della crescita follicolare). Quando la crescita follicolare appare soddisfacente, il medico induce lo scoppio dei follicoli ( i contenitori dell’uovo), somministrando una gonadotropina particolare, la gonadotropina corionica umana (HCG) che provoca l’ovulazione ( cioè la rottura dei follicoli con l’emissione dell’ovocita maturo). Tale evento si realizza intorno alle 33-34 ore dopo la somministrazione dell’ HCG e quindi si programmerà l’inseminazione entro le 48 ore successive. Due ore prima dell’inseminazione, si richiede la produzione del liquido seminale e si procede alla preparazione di questo, selezionando, come già detto, gli spermatozoi con maggior vitalità ed eliminando batteri e detriti. Questa selezione è svolta, nei concepimenti naturali, nella cervice uterina con il fenomeno della “capacitazione”. Il seme così preparato viene caricato in un catetere ( sottile tubicino) ed introdotto nella cavità uterina ( IUI) o all’interno del peritoneo pelvico ( IPI). Esiste la possibilità, con cateteri adeguati, di deporre il seme così trattato anche all’interno della tuba ( inseminazione intratubarica – ITI) anche se tale tecnica viene poco utilizzata. Facile comprendere come le possibilità di successo di tali tecniche (in cui sia adeguata la risposta ovulatoria ai farmaci ed il seme trattato presenti caratteristiche adeguate), dipendano fortemente dalle condizioni della cavità uterina e delle tube: occorre che almeno una di queste ultime sia aperta e ben funzionante. L’inseminazione intrauterina ( la più utilizzata delle tecniche minori per risultati ed invasività contenuta) appare perciò indicata per: °casi di modesto deficit seminale con buona risposta al trattamento di capacitazione; °sterilità da deficit dell’ovulazione dopo cicli di induzione con rapporti spontanei infruttuosi; °presenza di fattore cervicale ( ambiente cervicale ostile agli spermatozoi per cause ormonali, infiammatorie, meccaniche o immunitarie); °casi di disfunzione sessuale/ coitale in cui si abbia la difficoltà al normale svolgimento del rapporto sessuale ( impotenza, eiaculazione retrograda, vaginismo); °casi di infertilità inspiegata in cui non ci sia stato un concepimento dopo un ragionevole lasso di tempo , ma in cui l’età dei pazienti permetta un periodo di tentativi terapeutici meno impegnativi prima di affrontare metodiche più invasive ( gradualità del ricorso alle tecniche di riproduzione assistita). Le percentuali di successo non sono elevate: circa il 10-15% per ciclo ( variabile in relazione all’età della paziente). Tuttavia esse presentano il vantaggio di una scarsa invasività e quindi possono essere ripetute. Dopo 4-6 tentativi, le possibilità cumulative di successo salgono mediamente al 20-30,%, in considerazione sempre dell’età della paziente e delle caratteristiche del seme. L’invasività della tecnica è molto bassa ed i rischi per la salute della paziente sono pressochè nulli. Nel caso dell’utilizzo di farmaci per l’induzione dell’ovulazione c’è il rischio di gravidanze gemellari. La possibilità di prevedere tale rischio è possibile nelle fasi del monitoraggio: qualora si considerasse eccessivo, è possibile non procedere all’induzione e/o all’inseminazione e sospendere il ciclo.

Le tecniche maggiori Vengono proposte quando rappresentano l’unico trattamento possibile, o quando precedenti terapie mediche e chirurgiche, o tecniche minori di procreazione medicalmente assistita non abbiano avuto successo. Comprendono: FIV/ET ( fertilizzazione ‘in vitro’ con embryo-transfer) 8 Figura 2 GIFT ( trasferimento intratubarico di gameti) ICSI ( microiniezione intra -citoplasmatica di spematozoi all’interno degli ovociti) ZIFT, TET ( tecniche miste) MESA,TESE ( prelievo di spermatozoi dall’epididimo o dal testicolo con successiva ICSI) Zona Hatching ( micromanipolazione applicata agli embrioni) Tutte le tecniche elencate prevedono alcune tappe comuni: -induzione farmacologica dello sviluppo sincrono di più follicoli sulle ovaia, associata a monitoraggio ecografico ed ormonale della risposta ovarica, con personalizzazione della terapia in funzione della risposta ottenuta nella singola paziente -prelievo strumentale degli ovociti ( pick up) direttamente dall’ovaio, una volta raggiunte le idonee dimensioni follicolari. -preparazione con procedimenti di laboratorio di un campione di spermatozoi con le migliori caratteristiche, concentrandoli in un piccolo volume di liquido.

FIV/ET Con questa tecnica si sostituisce la funzione tubarica: le prime pazienti in cui fu eseguita erano coloro che soffrivano di patologie tubariche non correggibili chirurgicamente. In seguito altre forme di sterilità ( maschile, su base immunologica, da endometriosi e idiopatica) hanno trovato soluzione grazie all’utilizzo di questa tecnica. La FIV/ET è indicata in casi di fattori maschili di moderata gravità e nell’infertilità idiopatica di lunga durata. Poiché non prevede in alcun modo l’intervento della funzione delle tube, è indicata nei casi di infertilità meccanica da fattore tubarico. Stimolazione della funzione ovarica: la prima fase contempla la stimolazione della funzione ovarica in modo da ottenere una crescita multipla di follicoli. Ciò è necessario perchè ‘in vitro’ ( cioè “ in laboratorio”), ma anche nei concepimenti spontanei, le probabilità per ogni singolo ovocita di andare incontro a fertilizzazione e riuscire a svilupparsi in un feto normale, sono ridotte. La crescita follicolare multipla consente di ottenere più ovociti disponibili con un conseguente aumento complessivo delle probabilità di ottenere una gravidanza.

La stimolazione ovarica mira ad ottenere un numero adeguato di ovociti maturi da poter utilizzare nella tecnica scelta. Entro certi limiti di sicurezza, si può dire che il fine della stimolazione è ottenere il maggior numero di ovociti maturi che la paziente è in grado di produrre per singolo ciclo. La risposta ovarica alla stimolazione farmacologica è spiccatamente individuale e può variare nella stessa paziente in diversi cicli di stimolazione. In linea di massima si può grossolanamente prevedere che una donna risponderà tanto più efficacemente quanto più è giovane e viceversa. Alcune condizioni endocrine ( per es. la sindrome dell’ovaio micropolicistico) presentano una risposta caratteristica almeno in parte prevedibile. Nel complesso, quando una paziente effettua il primo ciclo, le viene assegnato un protocollo di stimolazione standardizzato, scelto principalmente sulla base dell’età e di dati clinici rilevanti. In seguito sarà più semplice personalizzare l’approccio terapeutico I farmaci utilizzati per stimolare la crescita follicolare multipla sono le gonadotropine ipofisarie, cioè gli ormoni prodotti naturalmente dall’ipofisi per indurre l’ovulazione fisiologica ( in natura), ma impiegate a dosaggi tali da produrre lo sviluppo contemporaneo di più ovociti. Tali sostanze sono di origine estrattiva ( ricavati cioè da materiali biologici) e sintetiche, cioè prodotte in laboratorio Allo scopo di ottenere una crescita più omogenea dei follicoli ed evitare ovulazioni spontanee intempestive che possono compromettere l’esito dell’intervento, possono essere impiegati farmaci che permettono di evitare l’interferenza del sistema di controllo cerebrale della paziente sui meccanismi dell’ovulazione e quindi consentono di controllare completamente dall’esterno l’andamento della stimolazione. Si tratta di farmaci molto simili agli ormoni prodotti dall’ipotalamo, ma molto più potenti: sono gli ANALOGHI del GnRH, somministrabili per via intramuscolare, sottocutanea o nasale. Si possono programmare all’inizio della stimolazione o in contemporanea, ma con la stessa finalità. La somministrazione di tali prodotti per via intramuscolare in preparazione deposito ( modalità soppressiva) ha drasticamente ridotto l’incidenza di complicanze gravi ( iperstimolazione ovarica severa), per cui si sceglie generalmente di associare tale somministrazione di routine nelle pazienti al di sotto dei 36 anni, riservando protocolli meno soppressivi nelle pazienti meno giovani e in coloro che, nonostante la giovane età, abbiano dato risposta insoddisfacente in un precedente ciclo di stimolazione con soppressione ( low responders) Durante la fase di crescita ( fase di stimolazione), vengono effettuati attenti controlli ecografici e dosaggi dell’ormone prodotto dai follicoli in fase di crescita ( ESTRADIOLO), con lo scopo di determinare il momento opportuno per il recupero degli ovociti e per evitare una stimolazione eccessiva. Nel momento in cui un numero sufficiente di follicoli raggiunge un stadio adeguato di crescita, viene indotta la fase finale di maturazione follicolare tramite la somministrazione di HCG che, come già visto, simula l’azione svolta dall’LH nei cicli naturali. Il monitoraggio della crescita follicolare è finalizzato tanto all’ottenimento ottimale di ovociti quanto a limitare l’insorgenza di condizioni potenzialmente rischiose per la salute della paziente. Sarà perciò possibile sospendere il ciclo di stimolazione qualora: -non vi sia alcun follicolo in via di sviluppo; -insorga un blocco maturativo con regressione dei follicoli;

l’ecografia ed i parametri ormonali ( 17 beta Estradiolo) siano in discordanza tra loro, avallando il sospetto di una cattiva maturazione; -i follicoli si sviluppino solamente in un ovaio inaccessibile al prelievo; -lo stato di salute della paziente siano compromesse da malattie sopraggiunte; -lo sviluppo follicolare ed i livelli di 17 beta Estradiolo facciano ritenere altamente probabile l’insorgenza di una sindrome da iperstimolazione ovarica severa. Il prelievo degli ovociti Dopo circa 33/36 ore dalla somministrazione di HCG, si procede a recupero degli ovociti dai follicoli. Ciò avviene tramite una tecnica chirurgica semplice, nella quale gli ovociti vengono aspirati tramite un ago fatto penetrare attraverso la parete vaginale, sotto controllo ecografico ( pick up ovocitario). Alla paziente stesa su lettino in posizione ginecologica, viene praticata una anestesia locale all’interno della vagina. Dopo pochi minuti viene inserita una sonda vaginale identica a quella usata per il monitoraggio: sotto controllo ecografico si introduce un ago attraverso il fornice vaginale introdotto per pochi centimetri in addome fino a penetrare all’interno dell’ovaio, aspirando il contenuto di ogni singolo follicolo. La puntura suscita un modesto dolore ben tollerato in genere dalle pazienti, tanto che raramente è necessario ricorrere all’anestesia generale. Mano a mano che i liquidi follicolari vengono aspirati, le provette vengono portate al laboratorio dove il biologo vi ricerca gli ovociti, ne valuta le caratteristiche morfologiche, li trasferisce in incubatore, in mezzo di coltura sterile, in sostanze nutritive adatte a garantire la loro sopravvivenza. Questa fase deve essere veloce ed avvenire in ambiente adeguato per temperatura, tensione gassosa, umidità, in modo che l’ovocita, molto sensibile alla luce e alle modificazioni termiche, non subisca stress che ne possono compromettere la sopravvivenza. Terminata l’aspirazione dei follicoli, si verifica l’assenza di sanguinamenti in addome sempre per via ecografica. In genere la paziente è dimissibile dopo 2/4 ore dall’intervento. L’inseminazione in vitro Poco dopo il prelievo degli ovociti, al partner maschile viene chiesto di produrre, tramite masturbazione, un campione seminale che viene sottoposto a un procedimento ( detto “di capacitazione”) atto a selezionare gli elementi dotati di migliori caratteristiche di vitalità e morfologia. Gli spermatozoi capacitati vengono poi posti in una quantità adeguata a contatto con gli ovociti per un periodo di circa 16/18 ore, in seguito al quale viene accertato l’esito dell’inseminazione. Questa tecnica richiede un numero minimo di spermatozoi al termine della preparazione del liquido seminale ( almeno 1.500.000 spermatozoi validamente mobili e normoconformati). Al di sotto di tali valori si ritiene che le probabilità di fertilizzazione siano troppo basse e si consiglia di orientarsi direttamente a tecniche più specifiche per i casi di patologia maschile. La vigente legge ( 40/2004) prevede che “ …… non devono creare un numero di embrioni superiore a quello strettamente necessario ad un unico e contemporaneo impianto, comunque non superiore a tre”.

In adempimento a tale disposizione il numero di ovociti inseminati non potrà essere quindi superiore a tre. In genere la fecondazione avviene per il 60/70% degli ovociti; il risultato complessivo di questa fase, comunque, può variare molto da caso a caso, senza una evidente spiegazione La coltura in vitro Gli ovociti che mostrano segni di normale fecondazione ( ootide o ovocita a 2 pronuclei) vengono mantenuti in coltura, ossia in un ambiente di crescita adeguato, per ulteriori 24- 48 ore. Durante questo periodo i 2 pronuclei scompaiono formando lo zigote. Successivamente si assiste alla prima divisione cellulare, momento nel quale si è in presenza dell’embrione vero e proprio.

Il trasferimento di embrioni A 48/72 ore dal prelievo degli ovociti gli embrioni formatisi vengono trasferiti nella cavità uterina della paziente. Si noti che ciascun embrione può impiantarsi indipendentemente dagli altri. Così, trasferendo più di un embrione è possibile aumentare le probabilità complessive di ottenere una gravidanza in un determinato ciclo di trattamento, benchè aumenti parallelamente anche il rischio di una gravidanza bi- o trigemellare. Per la maggior parte delle pazienti il trasferimento risulta veloce ed indolore, comportando semplicemente l’inserimento attraverso il canale cervicale di un catetere contenente gli embrioni. Raramente, nel caso di un accentuato restringimento del canale cervicale, può rendersi necessaria l’applicazione di una metodica nota come “ trasferimento transmiometriale” ( TTM), attraverso cui gli embrioni vengono depositati nella cavità dell’utero utilizzando un ago inserito attraverso la parete uterina. Da questo momento l’esito del trattamento dipende da 2 fattori: qualità degli embrioni e dalla capacità dell’utero di accoglierli. Trascorse circa 2 settimane dal trasferimento, l’esito del trattamento può essere valutato tramite il dosaggio di beta HCG, un ormone prodotto dall’embrione che si è impiantato.

Da quanto esposto è intuibile come il trattamento FIV/ET sia complesso e come alcuni ostacoli possano portare ad interruzione del trattamento ancora prima del trasferimento embrionario ed è fondamentale che la coppia sia consapevole che ogni fase di trattamento può incontrare difficoltà inattese. Le percentuali di successo per singolo tentativo non sono molto elevate e sempre influenzate da caratteristiche intrinseche alla coppia, quali principalmente l’età della donna e le caratteristiche del liquido seminale. Si calcola per la FIV/ET una percentuale media di successo del 20% circa per ogni tentativo completo. ICSI ( intracytoplasmic sperm injection) L’ICSI è una tecnica messa a punto per scopi clinici nella prima metà degli anni novanta e ha fornito una soluzione alla grande maggioranza di problemi di infertilità maschile. Essa comporta l’iniezione di un singolo spermatozoo all’interno dell’ovocita. Viene applicata nei casi in cui le caratteristiche del seme non sono compatibili con la normale tecnica di inseminazione o a seguito di un precedente trattamento FIV/ET risoltosi in una mancata fertilizzazione. A parte la specifica modalità di inseminazione, tutte le altre fasi sono identiche al trattamento FIV/ET PESA( percutaneous epididimal sperm aspiration) TESA( percutaneous testicular sperm aspiration) Nel seme di certi pazienti non sono presenti spermatozoi. Ciò non significa necessariamente che gli spermatozoi non siano prodotti: infatti, in alcuni casi, possono essere rinvenuti nel testicolo o nell’epididimo (organo che raccoglie temporaneamente gli spermatozoi dopo essere stati prodotti dal testicolo). Tramite un ago inserito attraverso la cute dello scroto, è possibile aspirare gli spermatozoi da questi organi, in modo da poterli poi iniettare negli ovociti tramite la tecnica di microiniezione ( ICSI) GIFT ( gametes intrafallopian transfer) Tecnica che trova attualmente ridotta applicazione: consiste nell’introduzione di gameti maschili e femminili in una o entrambe le tube in modo che l’incontro tra uovo e spermatozoo avvenga all’interno del corpo della donna ( fertilizzazione “in vivo”), dove avviene in natura.. L’ovocita eventualmente fecondato percorrerà il suo cammino all’interno della tuba secondo i normali tempi della riproduzione spontanea giungendo in utero al corretto stadio di replicazione cellulare.

Questa tecnica prevede un intervento di laparoscopia ( introduzione di strumenti ottici all’interno dell’addome attraverso una piccola incisione para-ombelicale, l’insufflazione di un gas – CO2- che distende la cavità addominale consentendo di vedere e di lavorare all’interno ) e si esegue in anestesia generale. Durante la laparoscopia si procede a recupero degli ovociti, selezionati in laboratorio in base alle loro caratteristiche morfologiche, caricati in un catetere insieme agli spermatozoi ( precedentemente capacitati) e trasferiti nelle tube attraverso l’apertura ( ostio tubarico) Si ritiene che proprio il maggior rispetto di questa tecnica dei naturali processi di fecondazione sia alla base delle elevate percentuali di successo per tentativo della GIFT, riportato intorno al 30% per singolo intervento. Al contempo, però, la tecnica è molto invasiva e, quindi, ha minore ripetibilità rispetto alla FIV/ET. In passato è stata molto proposta come sintesi di momento diagnostico e, insieme, terapeutico. L’esecuzione della GIFT richiede la presenza di almeno una tuba accessibile alle manovre laparoscopiche ed un numero minimo di spermatozoi nel campione dopo trattamento ( almeno 1.000.000 di spermatozoi mobili normoconformati). TECNICHE MISTE Consistono nel trasferimento in tuba, mediante un intervento di laparoscopia analogo a quello previsto nella GIFT, di ovociti già fecondati ( zigoti) o pre-embrioni. Sono definite tecniche miste, poiché iniziano con la fecondazione in vitro e la ICSI di ovociti recuperati con pick up ecografico transvaginale e, solo dopo che la fertilizzazione è avvenuta ( circa 2 giorni dopo), si procede alla fase laparoscopica trasferendo all’interno della tuba: ° gli zigoti ( ZIFT: Zygote Intrafallopian Transfer) meno utilizzato; ° i pre-embrioni ( TET: Tubal Embryo Transfer).Quest’ultima tecnica si riserva alle pazienti in età relativamente avanzata o dopo ripetuti fallimenti di trasferimento intrauterino. Assisted zona hatching ( AZH) Si definisce con questo termine una metodica di micromanipolazione che può essere praticata agli embrioni subito prima del loro trasferimento in utero. Consiste nel praticare una soluzione di continuo ( una interruzione) nel rivestimento ( zona pellucida) dell’embrione, per facilitarne l’annidamento. Può essere praticata con strumenti specifici o con laser. Viene utilizzata in caso di ripetuti fallimenti dell’impianto dopo trasferimento degli embrioni. Biopsia dell’embrione La messa a punto di sofisticate tecniche di citogenetica e biologia molecolare permette oggi di eseguire un’indagine cromosomica su una unica cellula ed in tempi brevissimi ( 5-6 ore), quando normalmente sono richiesti 10/15 giorni ed un elevato numero di cellule in divisione.

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