Dimostrato come la vista “costruisce” il cervello durante lo sviluppo

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Scoperti i protagonisti dello sviluppo della corteccia visiva del cervello durante la crescita postnatale: piccole molecole, dette microRna o miR, permettono la maturazione dei circuiti cerebrali e, a loro volta, sono incrementate di numero quanto più facciamo l’esperienza del “vedere”. E’ il risultato di uno studio internazionale – coordinato da Tommaso Pizzorusso, docente di psicobiologia e psicologia fisiologica dell’Università di Firenze – i cui risultati sono stati pubblicati dalla rivista scientifica internazionale “Nature Communications”.

La ricerca – sviluppata con il contributo di giovani dottorandi della Normale di Pisa e del dottorato regionale toscano Pegaso, in collaborazione con l’Università della California a Irvine, l’Istituto di Neuroscienze del Cnr di Pisa e il Laboratorio BIO@Sns della Scuola Normale di Pisa – ha individuato una classe di piccole molecole, i microRna, appunto, che potrebbero essere responsabili dei processi di maturazione e rimodellamento dei circuiti cerebrali durante lo sviluppo postnatale. Queste molecole sono regolatrici del processo attraverso cui l’informazione contenuta in un gene è convertita in una macromolecola funzionale. “Studiando lo sviluppo della corteccia visiva – spiega Pizzorusso, che ha guidato un team di ricercatori del Dipartimento Neurofarba dell’Ateneo fiorentino —abbiamo dimostrato che alcuni microRna aumentano enormemente di numero nella corteccia visiva durante il periodo di maturazione funzionale“. Un circolo virtuoso. Approfondendo il ruolo di una di queste molecole, il miR-132, gli studiosi hanno rilevato che l’aumento della sua quantità durante lo sviluppo permette la maturazione funzionale dei neuroni ‘eccitatori’, quelli che trasmettono l’informazione visiva, mentre, in sua assenza, non si sviluppa la visione 3D. I ricercatori hanno poi osservato che è la stessa stimolazione visiva che produce l’incremento del miR-132, come in una specie di circolo virtuoso in cui la micromolecola permette lo sviluppo della visione e l’esperienza visiva favorisce l’aumento del miR-132 e quindi lo sviluppo cerebrale. Una prospettiva di ricerca sulle malattie del neurosviluppo e dell’anziano. “I risultati di questa ricerca – commenta Pizzorusso – offrono elementi utili nello studio di malattie psichiatriche, come la schizofrenia, o nello studio di disturbi della funzione cerebrale come l’autismo, che spesso mostrano alterazioni dei meccanismi attraverso cui l’esperienza regola l’espressione genica durante lo sviluppo“. “Lo studio identifica, inoltre, geni controllati dal miR-132 fornendo nuovi candidati per ulteriori ricerche sulle cause genetiche delle malattie del neurosviluppo. Ma – conclude Pizzorusso – esiste anche un altro aspetto interessante della ricerca. Infatti, i fattori molecolari che mediano l’azione dell’esperienza sul cervello sono coinvolti in importanti funzioni cognitive, come l’apprendimento, presenti anche nell’adulto e nell’anziano. Ad esempio, il miR-132 è anche il microRna più ridotto nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer: in questo caso la mancanza di un mediatore dell’azione degli stimoli esterni sul cervello potrebbe contribuire a determinare i difetti cognitivi tipici della demenza“.

Ruolo fisiologico dei miRNA I microRNA sono presenti negli animali, nelle piante e in alcuni virus (8). Ad esempio, il virus oncogenico Epstein Barr è in grado di codificare alcuni miRNA, come BART-6-3p . Il ruolo fisiologico dei miRNA è stato messo in evidenza nei modelli di topo Knockout. Questi topi presentano una carenza di due enzimi fondamentali per la biogenesi dei miRNA: Dicer e DGCR8. L’assenza della biogenesi dei miRNA porta a letalità embrionale. I miRNA sono spesso richiesti per il mantenimento dell’omeostasi (ad es. la deficienza di miR-208 negli animali porta a difetti nella risposta a stress e a un’ipertrofia cardiaca) e per la differenziazione dei tessuti. Mediante studi di iper-espressione, si è scoperto che i miRNA sono coinvolti in numerosi aspetti della funzione neuronale, tra cui il rimodellamento dello sviluppo, lo sviluppo della memoria dipendente dall’amigdala, lo sviluppo delle fibre dendritiche e la sopravvivenza delle cellule neuronali postmitotiche. Inoltre, regolano la funzione di molte cellule ematopoietiche come i neutrofili, i linfociti, gli eritrociti e i megacariociti. I miRNA sono in grado di modulare la concentrazione di molte proteine regolatorie necessarie per il normale sviluppo e funzione del sistema immunitario. Possono ad esinfluenzare diverse vie metaboliche che controllano lo sviluppo e la funzione dell’immunità innata. miR-21 e miR-196 possono bloccare in vitro la granulopoiesi, mentre miR-155 può incrementare in vivo il numero dei granulociti immaturi. I miRNA, oltre a regolare lo sviluppo dei granulociti, possono regolarne la loro funzione. miR-223 regola negativamente sia la proliferazione che l’attivazione dei neutrofili. Il deficit di questo miRNA nei neutrofili aumenta la capacità di subire burst ossidativo. Molti fattori coinvolti nella monocitopoiesi sono regolati o regolano, a loro volta, specifici miRNA come ad esempio anche RUNX1, noto come AML1, il quale si lega alle regioni del promotore di miR-17-92 e miR-106a-92, inibendone l’espressione.

Per quanto riguarda l’immunità adattativa, il complesso proteico che controlla lo sviluppo delle cellule T nel timo e la loro attivazione in periferia, è controllato dai miRNA. La delezione specifica di Dicer nelle cellule T ha messo in evidenza la sua importanza nello sviluppo delle cellule T mature. Il cluster miR17-92 aumenta la sopravvivenza delle cellule T durante lo sviluppo. Inoltre questo cluster potrebbe giocare un ruolo nella lipogenesi e nelle malattie cardiometaboliche ed essere un utile controllo positivo in pazienti obesi o con malattie cardiovascolari (CVD) per gli studi basati sul plasma/esosoma. Invece per quanto riguarda le cellule B, la loro differenziazione è sotto il controllo di miR-150, un miRNA espresso nei linfociti maturi, che regola l’espressione di c-Myc, un fattore di trascrizione coinvolto in molteplici fasi dello sviluppo dei linfociti.

La corteccia cerebrale La corteccia visiva e suddivisa in un certo numero di aree che possono essere “organizzate” gerarchicamente e ciascuna di esse presenta una mappa retinotopica piu o meno precisa. La prima area della corteccia visiva e la cosiddetta area 17 (secondo la classi cazione di Brodmann), detta anche area striata; qui si innervano le terminazioni provenienti dal LGN e viene rappresentato in modo abbastanza dettagliato circa meta campo visivo. L’area 17 e sucientemente estesa e le connessioni tra zone diverse sono relativamente locali. Ciascuna porzione risponde quindi prevalentemente a proprieta locali di una piccola zona del campo visivo. Considerando aree a livello piu alto nella gerarchia, il “mappaggio” diventa meno de nito e nello stesso tempo i neuroni rispondono a caratteristiche sempre piu complesse dello stimolo visivo. Aree di erenti sono inoltre specializzate nell’estrarre caratteristiche diverse: ci sara quindi un’area sensibile prevalentemente al movimento, un’altra al colore e cos via. Salendo ancora nella gerarchia e facile oltrepassare il labile con ne tra le aree percettive e quelle associative, infatti un neurone delle aree piu elevate non e in grado di stabilire la posizione nel campo visivo da cui proviene lo stimolo e inoltre risulta sensibile a caratteristiche cos complesse dello stimolo da rendere impossibile una caratterizzazione individuale della cellula [Crick, 1984]. In seguito, quindi, parlando di aree corticali, ci riferiremo esclusivamente a quelle sensoriali ed in particolare all’area striata. La corteccia visiva e suddivisibile in almeno sei strati, sulla base della disposizione delle cellule su piani paralleli alla super cie corticale. Le a erenze dal LGN terminano soprattutto nel quarto strato, mentre gli strati 2 e 6 producono la maggior parte dei segnali di uscita.

I campi recettivi A causa dell’enorme numero di collegamenti, lo studio anatomico dei tessuti neurali non consente di dedurre in che modo le serie successive di neuroni procedano all’elaborazione delle informazioni visive. Per capire come funziona un sistema di elaborazione neurale dovremmo conoscere il signi- cato del segnale elettrico prodotto da ogni singola cellula. Il problema cos posto puo apparire abbastanza impreciso, tuttavia, chiedersi quale sia il signi cato di un segnale emesso da una data cellula signi ca, in realta chiedersi quale evento speci co del mondo esterno provochi la risposta di tale cellula. Questo consente di riformulare il problema in termini operativi, introducendo il concetto di campo recettivo. Il campo recettivo e una caratteristica di tutte le cellule nervose ed indica la regione dell’area visiva in cui deve cadere lo stimolo per eccitare o inibire il neurone interessato. Gli esperimenti tipici che consentono di determinare i pro li dei campi recettivi consistono nel misurare l’attivita elettrica del neurone, mediante un microelettrodo, mentre vengono presentati vari tipi di stimoli visivi in sedi di erenti del campo visivo. Ad eccezione dei fotorecettori e degli elementi delle prime stazioni retiniche, che rispondono semplicemente alla presenza o assenza di luce, la risposta dei neuroni non uniforme e la luce di usa a tutto il campo recettivo rappresenta uno stimolo assolutamente inecace. Generalmente, quindi, il campo recettivo non e omogeneo, ma e caratterizzato da sottoregioni ON e OFF la cui stimolazione luminosa separata ha e etti opposti sulla risposta cellulare. La stimolazione della sottoregione ON con un fascio luminoso provoca un aumento nell’attivita elettrica della cellula, mentre uno stimolo scuro ne provoca l’iperpolarizzazione. Del tutto complementare e il comportamento del neurone a seguito della stimolazione di una sottoregione OFF del suo campo recettivo: il buio accresce la sua attivita spontanea, mentre la comparsa della luce inibisce la risposta.

Organizzazione gerarchica dei campi recettivi Come descritto nel paragrafo 1, la via ottica principale e costituita di unita organizzate in modo gerarchico e queste sono a loro volta costituite di strati di cellule intimamente connesse. Le cellule appartenenti al primo strato del sistema visivo sono eccitate in modo diretto dagli stimoli luminosi e i loro campi recettivi sono determinati esclusivamente dal modo in cui tali cellule interagiscono tra loro sullo stesso strato. Le cellule degli strati successivi, invece, sono eccitate dagli stimoli luminosi solo per via indiretta: lo stimolo viene alterato da elaborazioni compiute dagli strati precedenti. Dunque i campi recettivi di cellule appartenenti a strati successivi al primo, sono determinati sia dalle elaborazioni degli strati precedenti, sia dal modo in cui esse interagiscono tra loro; se le operazioni compiute sullo stimolo sono lineari, si puo parlare di sovrapposizione degli e etti. Salendo a livelli superiori dell’apparato visivo, i campi recettivi si sovrappongono, le loro dimensioni aumentano e lo stimolo ecace diviene progressivamente piu complesso (da stimoli puntiformi a barre luminose orientate sino a tessiture vere e proprie). Un primo esempio viene dalle cellule gangliari della retina, i cui campi recettivi sono in linea di massima piu ampi di quelli dei fotorecettori e in parte sono sovrapposti. Una tipica cellula gangliare risponde molto debolmente ad un’illuminazione uniforme. Inoltre, una piccola chiazza luminosa che occupi solo una parte del campo recettivo della cellula esercita e etti diametralmente opposti a seconda che sia situata al centro o alla periferia del campo stesso: ad esempio, puo stimolare la scarica se si trova al centro, ma inibirla se si trova in posizione periferica. Per una cellula gangliare di questo tipo (ON-OFF), lo stimolo piu ecace e rappresentato da un disco luminoso circondato da un alone circolare scuro. Altre cellule gangliari (OFF-ON) rispondono piu intensamente ad un modello luminoso inverso: un disco scuro con un alone luminoso. Le cellule situate a livello della corteccia possiedono requisiti ancora piu speci ci. Una numerosa classe di neuroni corticali risponde solamente ad una barra luminosa o scura posta su uno sfondo contrastante; per un dato neurone la barra deve essere posta in una regione particolare del campo visivo e possedere una particolare orientazione rispetto all’asse orizzontale. Altri neuroni corticali per rispondere richiedono non solo che lo stimolo abbia una particolare orientazione, ma anche una particolare frequenza spaziale oppure che si muova in una determinata direzione o che possieda dimensioni peculiari. Passiamo ora ad analizzare in dettaglio le caratteristiche dei campi recettivi delle tre unita del sistema visivo. Per quanto riguarda la retina l’analisi si riduce alle cellule gangliari dei cui campi recettivi abbiamo gia descritto le proprieta.

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