Tumore al polmone: scoperto come bloccarlo

La scoperta, frutto di una ricerca soprattutto italiana pubblicata sulla rivista Oncogene, potrebbe rappresentare un nuovo capitolo nella lotta al cancro ai polmoni che continua a mietere ogni anno vittime (41mila nuovi casi nel 2016 solo in Italia).

Negli ultimi anni i ricercatori hanno scoperto che i tumori consistano in una popolazione di cellule eterogenee che si organizzano sulla base di una precisa gerarchia, al vertice della quale troviamo un sottogruppo di cellule staminali tumorali che alimenta la diffusione del tumore stesso.

Uno studio condotto dal Dipartimento di Medicina Clinica Molecolare dell’Università La Sapienza di Roma, in collaborazione con varie istituzioni tra cui l’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena e con il sostegno dell’Airc ha infatti portato alla luce il modo in cui la componente denominata SCD1 riesce ad attivare processi metabolici nelle cellule tumorali polmonari tali da consentire la replica “a cascata” delle staminali modificate e dunque a favorire la genesi di metastasi e accrescimento della massa, anche a seguito dei comuni trattamenti farmacologici. Così in particolare si è espresso uno dei ricercatori: “La potenziale ricaduta terapeutica – è la possibilità di bloccare la crescita delle staminali mediante l’uso di piccole molecole capaci di inibire un enzima, SCD1, importante per la sopravvivenza delle staminali tumorali stesse”. La prevenzione è quindo assolutamente fondamentale per questa patologia tumorale. Attraverso lo studio di staminali tumorali di polmone “isolate direttamente dai versamenti pleurici di alcuni pazienti – spiega Mancini – mettiamo in evidenza come SCD1 agisca attivando le cellule tumorali”.

Colpire i meccanismi che controllano la vitalità delle cellule staminali tumorali è quindi uno degli obiettivi principali della ricerca oncologica – spiega Rita Mancini – perché questo permetterebbe di eradicare alla base la crescita dei tumori”.

Colpire le staminali tumorali significherebbe bloccare alla nascita il meccanismo che fa crescere il tumore al polmone, nonché la comparsa delle metastasi e le recidive. Numerose sono le evidenze che indicano come queste cellule siano le più resistenti all’azione dei farmaci e pertanto siano responsabili delle metastasi e delle recidive. In altre parole questo studio rafforza l’importanza di SCD1 come uno dei principali promotori della crescita delle staminali tumorali polmonari. Inoltre, sottolinea Ciliberto, “la cosa molto interessante è che inibitori di SCD1 sono già disponibili per l’uso nell’uomo”. “Pertanto il prossimo passo – conclude Ciliberto – potrà essere la possibilità di trasferire questa possibilità terapeutica nei pazienti, in linea con il nostro approccio di ricerca traslazionale che parte dal paziente, passa attraverso il laboratorio, per poi ritornare nel paziente”. Le altre istituzioni che hanno collaborato allo studio sono l’Istituto Pascale di Napoli, le Università degli Studi Federico II e SUN in Campania, l’Università di Trieste e l’Università di Leicester in Gran Bretagna.

L’alimentazione ha un ruolo enorme nella prevenzione delle malattie tumorali, cardiovascolari e anche nel rallentare l’invecchiamento. Stringi stringi i dottori finiscono sempre lì, «attenti agli stili di vita se volete stare bene». Lo hanno ripetuto tutti gli esperti dei vari campi quando si è toccato l’argomento in alcuni degli incontri dei «Pomeriggi della Medicina», organizzati ogni giovedì al San Barnaba dall’Ordine dei medici con il Comune. Incontri di grande successo, anche quello di ieri con un profluvio di domande dal pubblico tramite i bigliettini che, come ogni volta, le hostess hanno raccolto dalla platea e consegnato alla moderatrice Anna Della Moretta del Giornale di Brescia.

A rispondere i due relatori, Lucilla Titta ricercatrice dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, Alfredo Berruti, direttore di Oncologia medica al Civile. Elementi che favoriscono lo sviluppo delle cellule cancerogene, ha spiegato Berruti, sono l’aumento di peso, «specie se accelerato», lo stress ossidativo, i radicali liberi cui contribuiscono l’inquinamento, il fumo, l’alcol, la vita sedentaria.

Ci sono cose da fare e cose da non fare. Una dieta corretta, che dia all’organismo sostanze utili, funziona da artiglieria contro questi nemici. «Ma è importante tenere conto che tali sostanze devono essere assunte col cibo, non in compressa, pena un possibile effetto contrario» ha chiarito il luminare. Così come non ci sono evidenze scientifiche, è stato sottolineato, che gli integratori abbiano un esito benefico.

Berruti ha tranquillamente ricordato un doppio studio di Cristian Tomasetti e Bert Vogelstein, cerino di molte roventi polemiche, sulla casualità dell’ammalarsi di cancro, legata a errori di duplicazione cellulare. «Tale deduzione è frutto delle interpretazioni più che del resoconto dei due studiosi- ha detto-. Esiste, ovviamente, la fatalità come in ogni minuto della vita ma questo non vuol dire bocciare la prevenzione e i due, nella loro analisi statistica e non scientifica, non lo hanno mai fatto». Di prodotti amici ha parlato la nutrizionista Titta che ha collaborato al libro «La dieta smartfood» scritto da Eliana Liotta, destando molto interesse fra il pubblico. Che si pensa disinformato e confuso da contraddittorie notizie mediati- che, ma che alla fine ormai sa come dovrebbe comportarsi, solo che non è facile né piacevole. Ecco perché il progetto divulgativo Smart cui Titta partecipa si è preoccupato di fornire linee guida che contemplino anche il gusto.

L’optimum sarebbe mangiare il 30,40 per cento in meno del desiderato, però persino i soloni si sono resi conto che era chiedere troppo e sono passati a suggerimenti più realistici.
UNA DIETA INTELLIGENTE deve comporsi per due terzi di apporti vegetali e un terzo animali, meglio non conservati. I salumi, per dire, aumentano il rischio di tumori del 18 per cento. Alleati nella battaglia per la salute sono l’olio extravergine, le erbe aromatiche (anche per limitare il sale, cui va il pollice verso), i legumi, tutte le verdure, i cereali integrali, tutta la frutta fresca e quella con guscio, l’aglio, i semi oleosi. Per fare un esempio, 170 grammi di cereali integrali al giorno riducono del 21 per cento il pericolo di cancro al colon. La ricerca ha individuato sette molecole benefiche che si trovano in natura soprattutto nei vegetali rossi, melanzane, patate viola, radicchio, cipolle, fragole, mirtilli, arance, mele, peperoncino, paprica, curcuma, ma anche in capperi, asparagi, lattuga e cioccolata fondente. E trenta grammi di frutta secca al giorno (non salata!) levano il medico di torno. Buona è pure l’uva rossa, anche quando trasformata in un bicchiere di vino, uno solo però.

Tumore polmone: risultati positivi per nuovo farmaco orale

Risultati positivi per un nuovo farmaco contro il tumore al polmone, alectinib, approvato dalla Commissione europea il 16 febbraio scorso per i pazienti con NSCLC ALK-positivo trattati precedentemente con crizotinib. Alectinib e’ attualmente oggetto di valutazione anche come opzione terapeutica di prima linea nello studio di fase III ALEX, volto a confrontare alectinib e crizotinib nel NSCLC ALK-positivo. Si prevede che i dati dello studio ALEX verranno presentati nel corso di quest’anno. Nel mondo, il NSCLC ALK-positivo, viene diagnosticato a circa 75.000 persone ogni anno, piu’ frequentemente in soggetti di giovane eta’ (eta’ mediana 52 anni) e nelle donne (nel 54% dei casi circa). Inoltre, questa forma particolare di tumore al polmone viene di norma riscontrato in coloro che hanno un passato da “fumatori leggeri” o nessuna storia di tabagismo. Lo studio ALUR e’ uno studio di fase III randomizzato, multicentrico e in aperto, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di alectinib rispetto alla chemioterapia (pemetrexed o docetaxel) in soggetti affetti da NSCLC ALK-positivo, pretrattati con una precedente linea chemioterapica a base di platino e crizotinib. Da un’analisi aggregata di altri due studi, NP28673 e NP28761, e’ emerso che alectinib ha prodotto una riduzione delle dimensioni tumorali nel 52,2% dei pazienti Nello studio NP28673 e’ stato, altresi’, dimostrato che alectinib ha determinato un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti senza peggioramento della malattia o decesso pari a 8,9 mesi. Lo studio NP28761 ha, invece, evidenziato un beneficio in termini di PFS mediana pari a 8,2 mesi a favore di alectinib. Inoltre, da un’analisi aggregata dei due studi e’ emerso che alectinib ha ridotto le dimensioni dei tumori misurabili a livello del SNC nel 64% dei soggetti, mentre il 22% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa delle lesioni misurabili e non misurabili del SNC. Alectinib e’ un farmaco orale in fase di sviluppo ideato da Chugai Kamakura Research Laboratories, per i pazienti affetti da NSCLC i cui tumori vengono definiti ALK-positivi. Il NSCLC ALK-positivo si sviluppa spesso nei soggetti piu’ giovani che hanno un passato da “fumatori leggeri” o nessuna storia di tabagismo. Viene quasi sempre riscontrato in coloro che presentano una forma specifica di NSCLC chiamata adenocarcinoma.

Sono solo tre gli esami di diagnosi preventiva del tumore in soggetti senza sintomi che hanno documentato un reale vantaggio in vite salvate. Eccoli.

Prevenire è meglio che curare lè un aforisma di banale buon senso. Ma bisogna intendersi su che cosa si intende per prevenzione. Perché molte pratiche “preventive” alla verifica si rivelano inutili se non addirittura nocive.
Certo, ci sono tre esami consigliati anche in assenza di sintomi (esami di screening): mammografia, pap test e ricerca del sangue nelle feci. MAMMOGRAFIA. Esame da fare ogni 2 anni fra 50 e 69 anni. Gianfranco Do- menighetti, docente di economia e politica sanitaria all’Università della Svizzera italiana, ha fatto due conti. Su
1.000 donne che non si sottopongono a mammografia per 10 anni, 20 si accorgeranno di aver un nodulo e andranno dal medico, e poi dal chirurgo e di queste solo 6 moriranno. Per converso su
1.000 donne che si sottopongono a mammografìa per 10 anni, 242 avranno un risultato falso positivo e saranno chiamate a controllo, 50 saranno sottoposte a biopsia chirurgica, non si vedranno 10 tumori (falsi negativi), ci saranno 33 diagnosi di tumore maligno (quindi con una sovradiagnosi di 3-15 casi) e 4 moriranno. In altre parole su
1.000 donne sottoposte a screening per 10 anni si salveranno 2 vite ma 242 donne vivranno momenti di ansia inutilmente. Sconsigliato iniziare lo screening a 45 anni: più è giovane la donna e
maggiore il rischio di falsi positivi.
PAP TEST. Esame da fare ogni 3 anni fra 25 e 64 anni per la diagnosi del tumore della cervice uterina. In Italia è in costante diminuzione: 700 decessi l’anno. In pratica solo nelle donne che non fanno il pap test. E un tumore ad andamento torpido, oltre 10 anni per diventare invasivo e in quell’intervallo si fanno 3 pap test; se uno è positivo un piccolo intervento è risolutore. Anche qui ci sono molti falsi positivi: ricercatori australiani hanno stimato che una donna ha un rischio del 75% di vedersi prescrivere una colposcopia, l’indagine successiva.
SANGUE OCCULTO NELLE FECI. Fra50
e 70 anni ogni 2 anni. Identifica il 25% dei tumori del colon-retto. Una revisione Coehrane, del 1998, ha calcolato che fra 10 mila individui che si sottopongono alla ricerca del sangue occulto nelle feci per 10 anni si salvano 8,5 vite. Ma un adulto su tre ha polipi intestinali, e non tutti diventeranno tumori. Se il test risulta positivo si ricorre alla co- lonscopia che può avere complicanze: ogni 1.000 colonscopie ci sono 0,6 perforazioni del colon, 4,8 emorragie: totale 5 complicanze importanti cui si aggiunge 1 decesso ogni 17 mila colonscopie. Gli altri esami di screening in soggetti asintomatici (prostata, tiroide, melanoma ecc.) hanno un bilancio tra rischio e beneficio decisamente sfavorevole e sono sconsigliati.

Non esiste ancora un esame che consenta di diagnosticare efficacemente il tumore al polmone. Ma i ricercatori dell’Istituto dei tumori di Milano stanno facendo passi avanti.

L’Airtum, l’associazione che riunisce i 31 registri dei tumori italiani, prevedeva che nel 2013 sarebbero stati diagnosticati 38 mila nuovi casi di tumore al polmone. Nel biennio 2011-2012 ne sono arrivati sul tavolo operatorio solo 22.420. L’intervento comporta la rimozione della parte di polmone malata: un intervento molto invasivo anche perche i pazienti sono fumatori con funzionalità respiratoria ridotta. Nel biennio la mortalità media dell’intervento è stata dell’1,54% contro lo 0,15% dei centri con i risultati migliori: risultati in costante lento miglioramento; in soli tre anni, dal 2010, la mortalità nazionale è passata dall’1,84% all’1,35% del 2012 con una riduzione dello 0,49% pari a una cinquantina di vite salvate.
Certo, un esame capace di diagnostica- re per tempo il tumore sarebbe l’ideale,
sempre che servisse a ridurre la mortalità. Ma purtroppo c’è il problema di una elevatissima sovradiagnosi: cioè della diagnosi di tumori che non sarebbero mai diventati sintomatici. In un ampio studio americano sponsorizzato dal National cancer institute si sono sottoposti i forti fumatori (almeno un pacchetto al giorno da 30 anni) con un’età superiore a 50 anni a Tac spirale. Ma l’esame individuava un nodulo polmonare ogni 4 persone sottoposte all’esame. E il 96% dei noduli, una volta asportati, si rivelarono non essere tumori: ma l’asportazione espone a rischio pazienti che di fatto sono sani. A gennaio però i ricercatori dell’Istituto dei tumori di Milano hanno pubblicato sul Journal of Clinical Oncology uno studio: sostiene che un esame del sangue individui 24 biomarcatori, detti microRna, capaci di rivelare i veri tumori due anni prima che la Tac li scopra. Questo test dovrebbe ridurre la sovradiagnosi dell’80%. Se questi risultati saranno confermati dallo studio ora iniziato si potrebbe sperare in un esame con meno sovradiagnosi e forse con riduzione della mortalità fra i malati. Anche se la vera prevenzione resta non iniziare o smettere di fumare.

Per molto tempo il tumore del polmone è stato considerato una patologia a retaggio maschile, ma i dati epidemiologici evidenziano una crescita esponenziale della sua incidenza e mortalità nelle donne e, a partire dagli anni ’80, il divario tra i due sessi si è ridotto, principalmente a causa del drammatico aumento del consumo di tabacco anche nella popolazione femminile.

Dati Statunitensi mostrano come l’abitudine tabagica tra le donne americane abbia raggiunto un picco pari al 33% nel 1965, che si è mantenuto stabile nel corso degli anni ‘70, prima di iniziare lentamente a decrescere negli anni ‘80. Al contrario, prima del 1965 più della metà degli uomini americani fumava ma, nei successivi 20 anni, la prevalenza di fumatori di sesso maschile è drasticamente diminuita. Attualmente il 18% delle donne americane fuma, a fronte del 23% degli uomini  . Ogni anno, tra le donne, si registrano più decessi a causa del tumore al polmone che per tumore mammario, ovarico e uterino considerati tutti insieme. Negli Stati Uniti si stima che nel 2012 i nuovi casi saranno più di 109.000 e più di 72.000 i decessi2 ; in Europa nello stesso anno si stimano nel sesso femminile, più di 79.000 nuovi casi e più di 78.000 decessi.

Nel prossimo decennio l’incidenza del tumore del polmone è destinata a diventare la stessa nei due sessi . Fra le differenze di genere vanno annoverate la possibile diversità in termini di suscettibilità agli agenti cancerogeni e di storia naturale della malattia: studi caso-controllo suggeriscono che le donne siano più vulnerabili alle sostanze cancerogene del tabacco rispetto agli uomini, pur restando questi dati controversi . Freedman et al, su una popolazione di circa 500.000 individui, di età compresa tra i 50 e i 71 anni, hanno ad esempio osservato un significativo aumento di casi di tumore del polmone nelle donne non fumatrici, rispetto ai maschi non fumatori, mentre nessun aumento del rischio è stato rilevato nelle donne fumatrici o ex fumatrici, rispetto agli uomini con pari esposizione . Anche la distribuzione degli istotipi differisce in modo significativo: nelle donne l’adenocarcinoma è la forma tumorale più comune e sebbene il fumo di tabacco rimanga il fattore di rischio primario per lo sviluppo del tumore polmonare, il 20% dei pazienti non ha mai fumato.

Il numero di soggetti non fumatori affetti da tumore del polmone è nettamente superiore nelle donne, paragonato alla controparte maschile. Rispetto agli uomini, le donne hanno in genere un’età inferiore alla diagnosi e sono caratterizzate da un migliore andamento della malattia, in ogni stadio e indipendentemente dal tipo di approccio terapeutico. Tra gli elementi alla base di tale diversità potrebbero esservi influenze ormonali. Si pensa ad esempio che gli estrogeni possano giocare un ruolo nella genesi dei tumori del polmone attraverso diversi meccanismi, quali la proliferazione cellulare indotta dall’interazione con i ligandi del recettore dell’estrogeno (ER) e il cross-talk tra i recettori per gli estrogeni e recettori di fattori di crescita (es. recettori del fattore di crescita insulinico ed epidermico).

Vi sono poi evidenze sull’espressione del recettore progestinico nei tumori del polmone non a piccole cellule: estrogeni e progesterone lavorano sinergicamente in vitro nella promozione della secrezione del fattore di crescita vascolare, nell’aumentare l’angiogenesi associata al tumore e le cellule tumorali staminali/progenitrici. L’influenza dei fattori ormonali, sullo sviluppo e sulla storia della malattia, qualora confermate, potranno assumere non solo una valenza puramente scientifica, ma anche avere risvolti terapeutici, così come è già per altre neoplasie, quali quella mammaria o prostatica.

Altre differenze biomolecolari si suppone possano supportare le differenze di genere nel tumore polmonare, quali una ridotta capacità di riparazione del DNA nelle donne unitamente a una diversa espressione degli enzimi di fase I e II, coinvolti nella metabolizzazione dei carcinogeni contenuti nel fumo di sigaretta e, conseguentemente, nel rischio di malattia. Anche per quanto riguarda l’espressione di specifiche alterazioni geniche esistono differenze rilevanti tra uomini e donne: quella più conosciuta è sicuramente la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico, che si riscontra con più frequenza in presenza di alcuni fattori clinici, quali la diagnosi di adenocarcinoma, il sesso femminile, la razza asiatica e la condizione di non fumatore.

Le mutazioni di K-ras sono storicamente correlate all’abitudine tabagica e al sesso maschile, ma esistono dati di letteratura che descrivono la presenza mutazioni “non-classiche” a carico di K-ras nei non fumatori e nelle donne, dati che necessitano di ulteriori validazioni e il cui significato prognostico e terapeutico resta da definirsi. La traslocazione a carico del gene EML4- ALK (echinoderm microtubule associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) ha assunto rilevanza terapeutica nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, grazie ai dati di uno studio prospettico di fase I/II, che ha condotto all’approvazione del farmaco Crizotinib da parte delle agenzie regolatorie americane. Tale traslocazione viene più comunemente riscontrata nell’adenocarcinoma, nei non fumatori (o ex fumatori) e nei soggetti di sesso maschile. La mutazione a carico di B-Raf viene descritta nel 2% circa degli adenocarcinomi: questa alterazione ha già una valenza terapeutica nel melanoma. Da una recente pubblicazione emerge che la mutazione più frequente a carico di B-Raf (V600E) è più frequente nelle donne e si accompagna ad un peggior andamento della malattia. In conclusione, differenze di genere vengono descritte per quanto riguarda i tumori polmonari in termini di dati epidemiologici, caratteristiche biomolecolari e cliniche della malattia. Va peraltro sottolineato che al momento non esiste un diverso approccio alla patologia in ambito diagnostico o terapeutico per uomo e donna; maggiori conoscenze su questo argomento potranno contribuire ad affinare il concetto di “personalizzazione” anche in relazione alle differenze di genere.

Il polmone è un organo con una limitata capacità rigeneratrice. Le cellule staminali organo specifiche che possiedono la capacità illimitata di rigenerarsi e di produrre progenitori giocano un ruolo fondamentale nella riparazione e rigenerazione di vari organi, come per esempio la cute; tuttavia il ruolo delle cellule staminali endogene dell’epitelio respiratorio non è stato ancora completamente chiarito. Studi sperimentali su animali hanno dimostrato la presenza di differenti tipi di cellule staminali lungo tutta la via aerea, con le cellule epiteliali basali localizzate nella trachea e nelle maggiori diramazioni bronchiali e le cellule di Clara che esprimono proteine cellulari nelle piccole vie; gli pneumociti di II tipo, invece, agiscono a livello parenchimale. Una popolazione di cellule CD 45 negative è stata identificata nel parenchima polmonare, ma non è ancora chiaro come intervenga nel processo rigenerativo.

 Tuttavia, indipendentemente dal tipo di cellula dominante, la riparazione endogena non risulta sufficiente a prevenire le patologie respiratorie. Sono in corso studi, analizzati da questo articolo, sulla manipolazione di cellule staminali non organo specifiche per incrementare la risposta rigeneratrice del polmone al danno e alla malattia.

Le cellule staminali adulte rappresentano il fulcro di questa ricerca. Tradizionalmente, sono state considerate capaci di differenziarsi unicamente in cellule del loro tessuto di origine; tuttavia questa visione restrittiva è stata recentemente rivalutata sulla base di studi4-14 sulle cellule staminali del midollo osseo adulto che sembrano essere in grado di adottare fenotipi di cellule di altri tessuti. Questo ha portato a valutare l’utilizzo delle cellule staminali in varie patologie. Uno dei potenziali vantaggi della pratica clinica sarebbe quello di prelevare cellule da un paziente, espanderle in coltura e reimpiantarle nello stesso paziente evitando i problemi immunologici legati al rigetto.

Plasticità delle cellule staminali

Il midollo osseo contiene cellule staminali ematopoietiche (CSE) che si differenziano in tutte le linee cellulari presenti nel sangue e cellule staminali mesenchimali (CSM) dalle quali derivano le cellule del tessuto adiposo, osseo e cartilagineo.4 Diversi studi hanno dimostrato che le cellule derivate da midollo osseo adulto possono generare in vitro e in vivo varie cellule non ematopoietiche. Principalmente, nelle ricerche condotte in vivo, sono state inoculate in topi cellule staminali da midollo osseo adulto. Le cellule del donatore sono marcate in modo tale da essere distinte da quelle del ricevente sia per il fenotipo [esprimendo una proteina a fluorescenza verde (PFV)] che per il genotipo (contendo il cromosoma Y). Il destino delle cellule derivate dal donatore viene poi valutato in diversi organi mediante esami istologici, immunoistochimici e funzionali.

Uno dei primi studi che dimostrano il coinvolgimento di cellule staminali derivate da midollo osseo adulto nella rigenerazione del parenchima polmonare è stato pubblicato nel 2001. Una singola CSE di un topo adulto di sesso maschile è stata inoculata in un topo di sesso femminile che era stata precedentemente irradiata per sopprimere completamente il suo midollo osseo. La CSE del donatore ha ripopolato il midollo osseo e ha anche colonizzato altri organi. Fino al 20% delle cellule del parenchima polmonare del ricevente conteneva il cromosoma Y che era colonizzato con marker epiteliali.

Ulteriori studi condotti su animali hanno mostrato vari livelli di colonizzazione da parte di cellule staminali di midollo osseo adulto del tessuto alveolare e dell’epitelio della via aerea. I trapianti di midollo eseguiti tra essere umani di sesso differente hanno fornito un modello di ricerca; infatti donne che hanno ricevuto il midollo osseo da un uomo hanno mostrato una sorta di chimerismo polmonare, con cellule del donatore sia nell’epitelio che nell’endotelio.15 Gli stessi risultati sono stati osservati il uomini che sono stati sottoposti a un trapianto di polmone da donatore donna.

L’analisi quantitativa condotta in questo studio ha evidenziato che i più alti livelli di colonizzazione erano presenti nei siti di maggior danno parenchimale dopo un rigetto o un episodio infettivo. Questa osservazione è stata confermata in modelli animali in base alla quale era evidente una maggiore colonizzazione del polmone se il parenchima era danneggiato prima del trapianto (dalle radiazioni o dalla bleomicina) suggerendo che le cellule staminali di midollo osseo adulto sono reclutate dal polmone danneggiato per agire nel processo di riparazione.

Tuttavia non tutti gli studi hanno ottenuto gli stessi risultati e recentemente sono stati posti alcuni dubbi sulla metodologia degli esperimenti. È infatti stato accertato che i metodi per determinare la colonizzazione cellulare non erano rigorosi in particolare in relazione alla migrazione delle cellule nelle zone di danneggiamento tissutale.

Le tecniche utilizzate per valutare il chimerismo polmonare come misura della colonizzazione (in particolare l’esame immunoistochimico) hanno fornito risultati alterati a causa di artefatti che portavano ad una sovrastima del grado di colonizzazione. Uno studioche impiegava un sistema di riconoscimento cellulare in topi transgenici basato su un gene codificante PFV solo su cellule dell’epitelio polmonare (proteina C surfactante PFV) non ha evidenziato migrazione da parte di cellule del midollo osseomediante citofluorometria, istologia e metodologie molecolari. Questi risultati sono stati confermati anche da un’altra ricerca che considera il chimerismo polmonare come una sovrapposizione cellulare nel microscopio.

Le ragioni che possono spiegare queste differenze di risultati sono l’utilizzo nei diversi studi di differenti popolazioni utilizzate come donatori di cellule staminali [CSM, CSE, cellule progenitrici endoteliali (CPE), cellule adulte progenitrici multipotenti] e le diverse condizioni sperimentali dei riceventi.

Questa revisione della letteratura, che comprende anche i dati degli autori, mette in evidenza che la migrazione di cellule derivate dal midollo osseo adulto verso l’epitelio della via aerea e alveolare è verosimile, ma con un grado estremamente basso (da 0,01 a 0,1%). I ricercatori in futuro dovrebbero utilizzare in ogni singolo esperimento differenti metodi per determinare in modo inequivocabile e senza ambiguità i risultati come il microscopio a spirale, la microdissezione a laser e la citoflussometria e fornire, se possibile, dei dati funzionali.
Tuttavia sono stati accumulati nel corso degli anni numerosi dati sul ruolo delle cellule derivate dal midollo osseo adulto nella formazione della popolazione fibroblastica e mioblastica circolante nel polmone.

Queste cellule esprimono il marker CD34 propria delle CSE e il collagene I. Infatti l’80% dei fibroblasti che esprimono il collagene I presenti in zone di fibrosi polmonare hanno origine nel midollo osseo adulto nei topi trattati con bleomicina. Fibrociti marcati sono stati inoltre osservati nel tessuto bronchiale e successivamente all’esposizione ad un allergene differenziati in miofibroblasti in modelli animali e in prelievi bioptici umani. Infine si è dimostrato che anche cellule di endotelio derivate da progenitori nel midollo osseo adulto sono espresse nelle lesioni vascolari indotte dall’ipertensione polmonare in animali.

Un esperimento condotto in vitro ha dimostrato che la produzione di chemochine che attirano le cellule staminali circolanti verso il tessuto polmonare danneggiato non era evidente se veniva utilizzato tessuto polmonare sano. Infatti in corso di danno tissutale vengono prodotte vari tipi di chemochine come lo ialurano, l’osteopntina, il fattore stromale 1a e la chemochina linfoide che interagiscono con diversi recettori come il CD44 presente sulle CSM e i CXCR e CCR7 dei fibrociti derivati dal midollo osseo. L’importanza di questa migrazione e del processo di raggiungimento dell’obiettivo è stato anche dimostrato dalla inibizione delle chemochine mediante anticorpi specifici, che riduce il contributo del midollo osseo nella produzione dei fibroblasti polmonari.
Il meccanismo della conversione fenotipica delle cellule derivate dal midollo osseo non è stato ancora determinato. Una delle possibili spiegazioni è la fusione delle cellule midollari progenitrici con le cellule polmonari. Questo meccanismo è conosciuto in altri organi, ma non è ancora stato dimostrato avvenire nel polmone. È probabile che ogni conversione fenotipica sia mediata da fattori solubili e dal contatto diretto tra le cellule.

Le cellule staminali derivate dal midollo osseo sembrano essere reclutate dal parenchima polmonare come descritto precedentemente. Di seguito sono riportati gli effetti di questo processo e la risposta al danno tissutale.
Due studi hanno tentato di dimostrare che il normale processo riparativo del polmone mimasse un processo endogeno mediante cellule staminali circolanti. Infatti il danno secondario ai lipopolisac- caridi o alla bleomicina era aumentato in caso di soppressione midollare con un incremento della mortalità dei topi; tuttavia il trapianto di midollo era in grado di invertire la tendenza. Ulteriori studi hanno dimostrato che l’aumento del processo di migrazione delle cellule staminali conduceva ad una riduzione del danno tissutale. L’inoculazione intraperitoneale di acido retinoico tutto-trans o del fattore stimolante i granulociti aumentava il grado di colonizzazione polmonare delle cellule staminali nei topi che avevano inalato elastasi per indurre l’enfisema.

In questi soggetti la componente enfisematosa era ridotta rispetto al gruppo di controllo. L’aggiunta diretta delle cellule staminali derivate dal midollo osseo si è dimostrato in grado di ridurre il danno pa- renchimale. La somministrazione di CSM in topi subito dopo l’esposizione alla bleomicina ha mostrato una riduzione dell’infiammazione indotta dal farmaco e la deposizione di collagene nel polmone. L’incidenza della colonizzazione in questi studi era molto bassa, ed è probabile che fosse dovuta principalmente agli effetti della secrezione paracrina dei fattori di crescita e delle citochine stimolanti la riparazione piuttosto che alla colonizzazione delle cellule staminali.

Le CPE prevengono la progressione dell’ipertensione polmonare in modelli animali, colonizzando il letto vascolare. Anche in studi condotti su uomini le CPE sono state associate ad un miglioramento dei risultati dopo danno acuto polmonare e polmoniti batteriche.
Contrariamente a quanto detto finora, ci sono studi che suggeriscono che le cellule staminali derivate da midollo osseo adulto abbiano un impatto negativo sul recupero funzionale del polmone. Come descritto precedentemente, i fibroblasti proliferano e contribuiscono alla fibrosi polmonare dopo il richiamo da parte della chemochina CXCL. L’utilizzo di anticorpi anti-CXCL nel suddetto studio ha mostrato una riduzione del grado di fibrosi. I fibrociti hanno contribuito alla fibrosi subepiteliale nelle vie aeree in animali modelli di asma.

È importante considerare il ruolo delle cellule staminali nello sviluppo del cancro. La stessa proprietà di queste cellule di rinascita infinita che consente di ipotizzare una possibilità nelle rigenerazione tissutale, le rende candidate per la crescita incontrollata e la trasformazione maligna. Un elegante esperimento ha sottolineato questa potenzialità in un modello di cancro allo stomaco nei topi. Gli animali C57BL subivano prima una soppressione midollare e successivamente un trapianto con topi di differente sesso, di cellule PVF marcate. Infine venivano infettati con Helicobacter felis che conduce a infiammazione gastrica e cancro dello stomaco. In questo modello la neoplasia derivava dalle cellule midollari del donatore suggerendo la vulnerabilità di questa popolazione alla trasformazione maligna. Inoltre in altri studi le cellule midollari risultavano coinvolte nella produzione di miofibroblasti e fibroblasti nei tumori stromali.

Chiaramente, le differenti variabili sperimentali, le cellule staminali del donatore e i riceventi possono alterare il processo di migrazione e la risposta al danno del polmone in modo significativo. Tuttavia, la prospettiva di avere la capacità di alterare la riparazione e la risposta al danno usando questo meccanismo è particolarmente attraente.
Possibilità terapeutiche

Le cellule staminali hanno molteplici implicazioni cliniche a livello polmonare. La realizzazione che cellule staminali adulte possono contribuire alla riparazione polmonare consente di utilizzare questa direzione di studio per molte malattie umane. Il trattamento di condizioni acute come l’ARDS o di patologie croniche come l’enfisema o la fibrosi polmonare, come precedentemente dimostrato da studi sui topi, può essere previsto, anche se tuttora i dati dimostrano che la colonizzazione dell’epitelio respiratorio è un evento raro e il suo utilizzo non realistico al presente.

Un ruolo importante potrebbe ricoprirlo nella terapia genica. In un modello murino cellule midollari sono state geneticamente alterate per esprimere PFV e successivamente trapiantate in un polmone del ricevente dove si sono differenziate in cellule epiteliali mantenendo le caratteristiche transgeniche. Le cellule staminali inoltre potrebbero essere utilizzate come vettori in particolari malattie che necessitano di una sostituzione di proteine o di DNA. Un esempio di questa applicazione è che un topo con una forma fatale di tirosinemia genetica (deficienza della idrolasi fumaril acetata) potrebbe essere curato mediante il trapianto di cellule midollari colonizzate nel fegato e che producono la proteina.

Nelle malattie respiratorie, la fibrosi cistica (FC) è una patologia devastante che potrebbe giovarsi dello stesso approccio. Uno studio ex vivo è stato condotto su cellule midollari transgeniche di pazienti FC per tentare di renderle capaci ad esprimere una normale proteina regolatrice di conduttanza transmembrana (PRCT). Queste cellule erano poi inserite in una coltura di epitelio alveolare umano con cellule di pazienti FC. Le cellule staminali erano in grado di differenziarsi in epitelio della via aerea e di correggere anche se parzialmente la PRCT.36 In vivo cellule midollari wild erano capaci di colonizzare polmoni di topi senza PRCT e di acquisire fenotipi epiteliali che includevano l’RNA messaggero e le proteine della PRCT. Tuttavia questo si è rivelato un evento raro (0,01%) e lontano da avere un reale significato funzionale, visto che è stato stimato che è necessario almeno una modificazione cellulare del 10-15%.

Dati più incoraggianti derivano dall’utilizzo della terapia genica nell’ipertensione polmonare indotta da monocrotalina e ridotta grazie alla somministrazione nei ratti di CPE trasdotte con ossido nitrico sintasi endoteliale umano. In base a questi risultati di fase I (Ipertensione Polmonare: Valutazione della Terapia Genica) in Canada è stato iniziato un protocollo terapeutico nei pazienti refrattari a qualsiasi terapia, di somministrazione, attraverso un catetere in arteria polmonare, di PCE autologhe transgeniche.

Come la terapia genica e cellulare, lo studio delle cellule staminali può migliorare la conoscenza e il trattamento di alcune neoplasie. Esiste sempre più un convincimento che le neoplasie contengano delle cellule staminali cancerose e che la maggioranza di queste non sia tuttavia in grado di intraprendere il processo di iniziazione. Inoltre sembra che queste cellule siano relativamente quiescenti, suggerendo che i comuni famaci antiproliferativi possono liberarle, e portare alle recidive. Una maggiore conoscenza delle cellule staminali tumorali, può condurre allo sviluppo di terapie mirate e alla non replicazione delle cellule figlie. In questo senso l’identificazione di markers di superficie delle cellule staminali tumorali, permetterà l’utilizzo di terapie molecolari mirate.

CELLULE STAMINALI EMBRIONALI Le cellule staminali embrionali derivano dai blastocisti, sono pluripotenti e sono in grado di differenziarsi in ogni linea cellulare dell’organismo. Al momento, il loro impiego è minore rispetto alle cellule adulte, anche se il loro potenziale è stato dimostrato da vari articoli.

Le preoccupazioni maggiori risultano dalla possibilità di queste cellule di trasformazione maligna e dalle questioni etiche che derivano dal sacrificio di un embrione per motivi di ricerca.

DAL LABORATORIO AL PAZIENTE E RITORNO Per ottenere i successi sperati nella terapia cellulare o genica è necessario individuare l’obiettivo specifico riguardo alla colonizzazione dell’organo e alla sua preservazione a lungo termine. L’espressione del corretto fenotipo e la funzionalità dei geni manipolati devono essere strettamente controllati soprattutto per il rischio di trasformazione maligna. Lo studio delle più appropriate cellule da trapiantare è fondamentale. Esiste un grande interesse in questo campo di ricerca, ma sono ancora troppe le domande aperte. Anche se l’uso clinico di cellule staminali adulte nella riparazione dei danni del parenchima polmonare attende che siano chiariti vari aspetti ancora aperti, studi clinici condotti in cardiologia hanno dimostrato la sicurezza e la fattibiltà della somministrazione di cellule progenitrici derivate dal midollo osseo autologo nel trattamento dell’ischemia miocardica. I pochi trial clinici a disposizione hanno dimostrato che esiste una tendenza al miglioramento funzionale nei pazienti trapiantati sia nel danno acuto che in quello cronico. Tuttavia, a causa delle molte questioni aperte, per l’utilizzo clinico nelle patologie polmonari delle cellule staminali adulte ulteriori ricerche sono necessarie.

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