Cancro al seno, la sperimentazione del vaccino terapeutico

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A partire dal 2018 e dunque dal prossimo anno, sarà sperimentato un vaccino contro il tumore al seno, i cui risultati preliminari sono stati già presentati a Chicago nell’ambito del congresso Asco, American Society of Clinical Oncology. La sperimentazione avanzata di fase 3 direttamente su un numero di pazienti, circa 350, partirà dunque nel corso del 2018 è questa la notizia diffusa proprio nella giornata di ieri; secondo quanto riferito, la sperimentazione del vaccino contro il tumore al seno sarà effettuata esclusivamente presso l’ Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli Fondazione Pascale, che sarà l’unica struttura oncologica italiana a prenderne parte. Come già abbiamo anticipato, sono stati diffusi i risultati preliminari delle vaccino contro il tumore al seno, risultati che sono stati discussi quest’anno da un ristretto numero di esperti mondiali tra cui il professor Michelino De Laurentiis del Pascale.

Sostanzialmente si tratta di un vaccino terapeutico messo a punto da una piccola biotech di Taiwan la quale ha coinvolto anche Spagna, Francia, Germania e il Pascale di Napoli. Secondo quanto riferito dal dottor De Laurentiis, la disponibilità del vaccino si prospetta come una grande opportunità per le pazienti con tumore mammario, di avere accesso a trattamenti ad alta innovatività e va nella scia intrapresa negli ultimi anni che hanno fatto del Pascale uno dei centri mondiali col maggior numero di trattamenti innovativi per il tumore della mammella. Lo studio in questione, prevede la somministrazione del vaccino anti globo h- KLH come terapia adiuvante, cioè subito dopo l’intervento chirurgico al seno, in donne con tumore triplo negativo allo scopo di aumentare i tassi di guarigione di questo sottotipo di tumore mammario ad alta aggressività.

Il ruolo del Pascale nello sviluppo del vaccino a livello mondiale, visto che lo specialista ha già ottenuto il via libera a condurre ulteriori studi insieme alla sperimentazione principale per combinare il vaccino con farmaci immunoterapici di prima generazione in fase metastatica. Si tratta di un vaccino terapeutico messo a punto da una piccola biblioteca di Taiwan; come già abbiamo anticipato, il vaccino sarà somministrato a donne colpite da tumore triplo negativo, ovvero una forma che viene osservata principalmente in giovane età, subito dopo l’intervento chirurgico al seno con il solo obiettivo di proporre una terapia adiuvante con lo scopo di aumentare i casi di guarigione di questo tipo di tumore molto aggressivo. I farmaci immunoterapici attuali, detti inibitori dei checkpoint immunologici agiscono rimuovendo il freno immunologico che il tumore tiene premuto per evitare di essere attaccato dal sistema immunitario e da ciò ne consegue un’attivazione generica dello stesso sistema immunitario che ha il potenziale negativo di scatenare patologie autoimmunitarie nell’organismo.

Come già detto, lo studio partirà nel corso del 2018 e il Pascale sarà in prima fila mondiale e l’ unico in Italia in questa sfida che apre nuovi scenari nella cura del cancro. “Sempre più il Pascale conferma il proprio livello di centro di riferimento per l’oncologia mondiale. Il congresso internazionale di Chicago ha visto alcuni risultati dei nostri ricercatori assumere una valenza planetaria”, ha sottolineato il direttore generale dell’Istituto, Attilio Bianchi.

Ogni anno in Italia oltre 11.000 donne muoiono di cancro mammario. Le informazioni sull’incidenza a livello nazionale possono essere stimate indirettamente applicando modelli matematici ai dati di mortalità e di sopravvivenza. I dati d’incidenza forniti dai Registri tumori sono sicuramente più affidabili, ma la distribuzione disomogenea dei Registri sul territorio nazionale non consente valutazioni sicure. Dall’insieme di queste informazioni si può desumere che la distribuzione dell’incidenza nelle varie regioni italiane ha un netto gradiente Sud-Nord (rischio cumulativo da 0 a 75 anni: 5% al sud, 6% al centro e 7% al nord) a somiglianza di molte altre neoplasie legate agli stili di vita occidentali.

Un fenomeno analogo, ma molto più marcato, si rileva a livello internazionale: l’incidenza di carcinoma mammario è direttamente proporzionale al grado di occidentalizzazione di un Paese, inteso non solo come industrializzazione, ma anche come abitudini di vita (soprattutto dietetiche), con differenze fino a 810 volte tra Paesi come gli Stati Uniti e Paesi africani od orientali (inclusi Paesi sviluppati come il Giappone). Le differenze tendono però nel tempo ad attenuarsi, e sono più marcate nelle età postmenopausali, suggerendo la presenza di diversi andamenti generazionali. Il rischio di carcinoma mammario in Italia aumenta rapidamente con l’età, raggiungendo un tasso annuo superiore ai 150 casi per 100.000 donne in epoca menopausale, per poi continuare a crescere, più lentamente, fino a tarda età. Questo fenomeno è evidente in tutte le popolazioni ad incidenza e mortalità stabili, mentre nelle popolazioni in cui il rischio è in rapido aumento l’incidenza nelle donne in età premenopausale, appartenenti a generazioni più recenti e quindi esposte per tutta la vita ai fattori responsabili dell’aumento del rischio, può risultare uguale o addirittura superiore a quella delle donne in età postmenopausale.

In Italia il rischio è aumentato progressivamente nelle donne nate tra l’inizio del secolo ed il 1930, producendo un costante incremento nell’incidenza e nella mortalità. In quelle nate dopo il 1930, il rischio si è stabilizzato, per poi mostrare una tendenza alla diminuzione nelle generazioni nate alla fine degli anni cinquanta, per la verità ancora troppo giovani per permettere stime affidabili del rischio cumulativo. In conseguenza di questi fenomeni, si può prevedere che l’incidenza di carcinoma mammario continuerà a crescere ancora per 10-15 anni. Non si osserva quindi dai dati d’incidenza quell’aumento del rischio nelle donne giovani che viene spesso riportato a livello aneddotico. Fattori di rischio L’insieme dei fattori di rischio noti non è in grado di spiegare le ampie fluttuazioni geografiche e temporali nell’incidenza di questa malattia, che sono probabilmente da attribuire ad altri fattori. Tra questi ultimi è verosimile che abbiano un ruolo importante le abitudini dietetiche, ma le evidenze al riguardo sono del tutto insufficienti. In sostanza, i dati disponibili non permettono d’individuare, nella popolazione femminile generale, un sottogruppo a rischio all’interno del quale si verificherà la maggioranza dei casi di carcinoma mammario; di conseguenza, la maggior parte delle donne può essere considerata a rischio medio ed il rischio individuale è legato soprattutto all’età. Tra i fattori tradizionali, alcuni riguardano la storia mestruale e riproduttiva.

È noto che il rischio è tanto minore quanto più tardivo è il menarca e quanto più precoce è la menopausa: quest’ultimo effetto è abbastanza marcato, per cui un anticipo di 10 anni della menopausa dimezza il rischio di cancro mammario per tutta la vita. Una riduzione del rischio a lungo termine si osserva anche nelle donne che hanno avuto figli rispetto alle nullipare, e la protezione è tanto maggiore quanto più numerosi sono i figli e quanto più precoce è l’età al momento della prima gravidanza. Questa protezione sembra però preceduta da un breve periodo (alcuni anni), subito dopo una gravidanza, in cui si osserva un aumento nel rischio di cancro mammario. Esiste anche una correlazione tra rischio di cancro e obesità, presente solo dopo la menopausa. Per quanto riguarda i fattori di rischio esterni, va sottolineato l’effetto cancerogeno delle radiazioni ionizzanti, che è direttamente legato non solo alla dose cumulativa, ma anche all’età in cui ci si espone: l’effetto è massimo prima dei 20 anni, diminuisce progressivamente tra i 20 ed i 40, per poi diventare quasi trascurabile. Il fenomeno è legato, come dimostrato chiaramente dagli studi su animali da laboratorio, alla diversa suscettibilità del tessuto mammario agli stimoli cancerogeni: questa è massima prima della pubertà, per poi diminuire con la maturazione indotta dalle gravidanze o, in maniera più lenta ed incompleta, spontaneamente.

Considerando la lunghissima durata dell’effetto cancerogeno delle radiazioni sulla mammella (>40 anni), è chiara la necessità di mantenere un’estrema prudenza nella prescrizione di esami radiologici in sede toracica in donne al di sotto dei 20-30 anni. Un altro fattore di rischio esogeno, su cui inizia a esservi consenso, è il consumo di alcol; restano tuttavia ancora molte incertezze, specie in termini di relazione dose-effetto. Ancora incerta è invece la relazione con fattori di rischio dietetici, poiché gli studi finora condotti non sono riusciti a confermare in maniera chiara le indicazioni fornite dai confronti geografici e soprattutto dagli studi sugli animali: questi ultimi, infatti, avevano dimostrato che l’incidenza di cancro mammario è in diretto rapporto sia con la quantità di calorie sia con la quota lipidica (a parità di calorie) assunte con la dieta. Una possibile spiegazione per l’inconsistenza dei risultati degli studi epidemiologici potrebbe essere che la dieta, come le radiazioni ionizzanti (sia pure con meccanismi del tutto diversi), agisce nella prima parte della vita di una donna: il rischio di cancro mammario sarebbe influenzato precocemente da questi fattori dietetici (dieta iperlipidica? ipercalorica?) che potrebbero agire inducendo alterazioni sia sistemiche (ormonali, modificazioni quantitative o qualitative nel tessuto adiposo) sia nel tessuto mammario stesso. Non a caso, la distribuzione geografica delle lesioni patologiche mammarie associate ad un rischio aumentato è simile a quella del cancro mammario.

Per quanto riguarda i contraccettivi orali, il loro uso su larga scala è troppo recente per permettere conclusioni definitive, specie sugli effetti a lungo termine: per ora è stato possibile stabilire che, nel breve termine, si può avere un incremento di rischio che, se presente, è comunque di dimensioni molto limitate. Gli scarsi dati disponibili sugli effetti a lungo termine non sembrano indicare alcun aumento del rischio, e anzi qualcuno ipotizza un possibile effetto protettivo: è evidente che una stima del rapporto complessivo tra rischi e benefici sarà possibile solo con una valutazione accurata degli eventuali effetti in età postmenopausale, in cui il rischio di base è maggiore. Al momento, comunque, non esistono seri motivi di preoccupazione. Non dissimili sono le valutazioni degli effetti di preparati ormonali utilizzati nelle donne in menopausa: la maggior parte degli studi su donne che avevano preso preparati contenenti solo estrogeni (di solito estrogeni coniugati, per via orale) non ha mostrato un incremento di rischio, o lo ha mostrato solo dopo un uso molto prolungato.

Con il termine “tumore al seno” intendiamo ormai correntemente molte diverse condizioni di malattia di questo prezioso organo del corpo femminile. In realtà, anche quelli del seno, come tutti i tumori, possono essere benigni o maligni. Quelli benigni sono anche chiamati fibroadenomi, sono frequenti nelle donne giovani, soprattutto in quelle che non hanno ancora avuto gravidanze. I fibroadenomi non rappresentano un pericolo per la persona che ne è portatrice e si asportano chirurgicamente solo se crescono rapidamente di dimensioni oppure se cambiano aspetto o forma.

I tumori maligni sono sostanzialmente i carcinomi, così chiamati perché colpiscono la ghiandola mammaria (tutti i tumori maligni delle ghiandole si chiamano carcinomi). Un po’ di anatomia: le mammelle si sviluppano con la pubertà, hanno pelle molto elastica (si ingrossano con l’allattamento poi tornano normali), sono abbastanza spesso diverse l’una dall’altra (in genere una lievemente più piccola o più grande dell’altra). La mammella contiene al suo interno la ghiandola mammaria che a sua volta è immersa in una quantità variabile di tessuto adiposo (ed è proprio questa quantità a determinare il volume del seno).

Nomi diversi per una sola malattia

Ciò di cui importa parlare, quando si discute di tumori al seno, è di quella malattia che colpisce ormai in Italia una donna su 10, che quindi cambia la vita a quasi 40mila donne ogni anno e che, sempre ogni anno, ne arriva ad uccidere quasi 10rnila. Questa malattia è chiamata soprattutto carcinoma della mammella, oppure carcinoma mammario, oppure ancora neoplasia maligna della mammella o infine, più crudamente, cancro al seno o cancro della mammella. Per questa breve trattazione sceglieremo il termine di carcinoma mammario, perché esso è tecnicamente il più corretto e certamente il più usato.

Malattie diverse per un solo nome

A dire il vero però, per parlare con cognizione di causa dei tumori maligni del seno non basta più oggi usare il termine carcinoma mammario perché alla luce delle attuali conoscenze della medicina esso è troppo generico. Abbiamo detto infatti che il carcinoma mammario è il tumore maligno della ghiandola mammaria (non del tessuto adiposo, non della pelle). La ghiandola mammaria è un complesso e sofisticato insieme di cellule molto ben organizzate fra loro e programmate dalla natura per una sola e fondamentale funzione: produrre il latte che nutrirà il neonato della donna cui quelle ghiandole appartengono (in passato anche di altre, ai tempi delle balie). A loro volta, le cellule della ghiandola mammaria sono di due tipi, quelle dette lobulari, che producono il latte, e quelle dette duttali perché formano i dotti (o condotti) che portano il latte al capezzolo e quindi alla bocca del neonato.

Perché nasca e cresca un carcinoma mammario, dunque, occorre che si trasformi in maligna una cellula che prima era sana. Non sappiamo ancora bene perché e come questo avvenga ma certo questo è ciò che accade.

Allora capiamo anche rapidamente che se la cellula che perde la sua identità e stabilità appartiene ad un lobulo, nascerà un carcinoma lobulare. Se la trasformazione verso la malignità avviene in un dotto, avremo un carcinoma duttale. Poiché la trasformazione verso la malignità è un processo relativamente lento, abbiamo anche una fase in cui il carcinoma cresce nella zona anatomica in cui è nato (per definirlo si usa il termine latino in situ), seguita da una fase in cui poi la crescita diventa infiltrante della stessa zona. Quando parliamo di carcinoma mammario, pertanto, ci troviamo di fronte a diverse situazioni: quelle in cui la trasformazione rimane confinata alla zona, ad esempio quello che un tempo si chiamava carcinoma duttale in situ (o carcinoma intraduttale), oppure carcinoma lobulare infiltrante (o invasivo), oppure ancora carcinoma duttale infiltrante (o invasivo).
É essenziale che su questo punto vi sia chiarezza perché altrimenti la paziente e i suoi cari vengono presi dal terrore quando leggono la parola infliltrante o invasivo: si potrebbe pensare a prima vista che già la malattia tumorale abbia cominciato ad infiltrare o ad invadere l’intero organismo. Invece, infiltrante o invasivo sono aggettivi di lobulare o di duttale, nel senso che si limitano a precisare che è stato trovato un carcinoma mammario, nato in un lobulo o in un dotto, in essi cresciuto fino al punto di infiltrarli.

Perché uno stesso nome per malattie diverse?

Fino a qualche decennio fa la diagnosi di tumore avveniva guardando al microscopio le cellule del nodulo duro che prima era presente nella mammella della paziente e che poi era stato tolto con l’intervento chirurgico (oppure “esplorato” con un ago sotto vuoto in grado di aspirare del materiale biologico da esaminare). Vista la cellula maligna, fatta la diagnosi. Il patologo, cioè il medico che conosce l’anatomia delle cellule e dei tessuti sia sani che malati, vede al microscopio che il tessuto ghiandolare si è trasformato e formula la diagnosi di carcinoma mammario.

Col tempo, tuttavia, i patologi hanno cominciato a distinguere il carcinoma nelle quattro varianti che abbiamo descritto prima ed anche a mettere in guardia i chirurghi sulla loro sostanziale diversità. Ecco perché il termine è rimasto lo stesso ma il suo significato cambia moltissimo a seconda degli aggettivi che lo accompagnano.

La prima variante, il carcinoma lobulare in situ, è assolutamente incapace di aggredire l’organismo della paziente e di rappresentare un rischio per la sua vita. La sua malignità è praticamente solo formale, nel senso che le singole cellule sono sì morfologicamente maligne ma non lo è la loro natura. Molti patologi hanno recentemente proposto di abolire la parola carcinoma in questo caso e di parlare semplicemente di malattia lobulare proprio per non spaventare il profano che davanti al termine carcinoma non riesce a trattenere l’ansia e lo spavento. Altre classificazioni usano la sigla LIN (dall’inglese Lobular intraepithelial neoplasia) per definire il carcinoma lobulare in situ e a seconda del livello di evoluzione verso la malignità, esprimono gradi diversi con le sigle LINI oLIN2o3.

La terapia si limita alla semplice asportazione della zona malata e mai più, negli ultimi anni, è stata proposta la mastectomia. La malattia lobulare viene semmai considerata una “precancerosi”, cioè una dimostrazione dell’esistenza di un rischio per quella persona di ammalarsi di carcinoma mammario, e alla paziente vengono proposte diverse possibili misure di prevenzione.

Anche il carcinoma intraduttale è una precancerosi, ma è già un po’ più pericoloso del lobulare in situ, perché tende a riformarsi, perché è più predisposto a diventare infiltrante, perché non raramente colpisce allo stesso modo entrambe le mammelle.

Va curato con molta attenzione e non sempre è possibile farlo facilmente perché nella fase in situ il carcinoma non è palpabile. Non è la donna che si accorge di averlo (“stavo facendo la doccia e ho sentito un nodulo duro proprio qui”) ma è il suo radiologo che lo riconosce subito alla mammografia sotto forma di micro calcificazioni (sono infatti dei microscopici depositi di calcio che segnalano in genere la presenza di questa malattia).
Ecco perché la mammografia ogni tanto va fatta anche se non si sente nulla all’auto-palpazione! Perché la lunga fase che precede il passaggio all’infiltrazione non è diagnosticabile in altro modo, neppure con l’ecografia e/o la risonanza magnetica che invece sono utilissime per altri scopi.

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