Scoperto come combattere le cellule tumorali: aiuto arriva dalla genetica

È stata presentata in conferenza stampa presso il Tigem, Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Napoli, un’importante scoperta in campo oncologico effettuata dal gruppo di ricerca guidato da Andrea Ballabio, Direttore dell’Istituto e Professore Ordinario di Genetica Medica all’Università Federico II di Napoli. La ricerca, svolta in collaborazione con l‘Istituto Europeo di Oncologia, riguarda la descrizione di un meccanismo biologico la cui inibizione porta al blocco della crescita delle cellule tumorali.

Lo studio, pubblicato su Science, prestigiosa rivista scientifica, è stato reso possibile grazie al finanziamento di Fondazione Telethon, al quale si è aggiunto un contributo dell’Associazione italiana per la ricerca sul cancro (Airc). Una scoperta frutto dell’eccellenza della ricerca scientifica del Tigem di Napoli, primo istituto creato da Fondazione Telethon nel 1994 e che dal 2014 ha una nuova casa, l’ex “area Olivetti”. Al Tigem lavorano, sotto la guida di Andrea Ballabio, 16 gruppi di ricerca per un totale di 161 persone. Qualità della ricerca confermata anche dalla capacità dell’Istituto di attrarre prestigiosi finanziamenti internazionali, assegnati in base proprio al criterio dell’eccellenza scientifica. Un fiore all’occhiello non solo per la regione Campania, ma un modello da replicare anche nazionale.

“I risultati raggiunti dal Tigem di Napoli confermano l’efficacia del modello di gestione del finanziamento della scienza proprio di Fondazione Telethon e l’efficienza di una ricerca scientifica basata sull’eccellenza italiana – ha dichiarato in conferenza stampa Francesca Pasinelli, Direttore Generale di Fondazione Telethon – Questo studio è la dimostrazione ulteriore che la ricerca sulle malattie genetiche rare non è di interesse esclusivo di chi ne è direttamente colpito, ma riguarda la collettività poiché rappresenta un banco di prova importante per scoprire meccanismi biologici fondamentali e la messa a punto di strategie terapeutiche innovative come la terapia genica”.

La scoperta si basa sullo studio dei lisosomi, ossia piccoli organelli che si trovano all’interno delle nostre cellule, coinvolti in un ampio gruppo di malattie genetiche rare. Gli scienziati del Tigem hanno confermato che i lisosomi funzionano come dei veri e propri termovalorizzatori, ricavando energia da molecole che ormai non servono più. Si tratta di un meccanismo molto importante quando il corpo, in assenza di cibo o in una situazione di esercizio fisico prolungato, ha bisogno di dar fondo alle riserve di energia interne. Quando invece siamo in presenza di cibo, questo meccanismo viene bloccato in maniera automatica dal nostro corpo. Lo studio, che porta la firma del suo primo autore Chiara Di Malta, borsista presso i laboratori del Tigem, dimostra che proprio l’inceppamento di questo meccanismo porta alla replicazione e alla crescita delle cellule tumorali, come nel caso dei melanomi e dei tumori del rene e del pancreas. I ricercatori del Tigem hanno quindi dimostrato che l’inibizione di questo meccanismo blocca la crescita tumorale, suggerendo cosi’ una nuova strategia per la terapia dei tumori.

“Il percorso che ha portato a questa scoperta è stato piuttosto lungo, iniziato già nel 2009 in una prima fase che era stata descritta anche in quel caso sulle pagine di Science – ha commentato Andrea Ballabio, direttore del Tigem, Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Napoli – Partendo dallo studio dei lisosomi coinvolti in numerose malattie genetiche rare siamo riusciti a definire un meccanismo che se inibito porta al blocco dello sviluppo delle cellule tumorali e che quindi ha un importante risvolto anche in campo oncologico. Un successo che conferma che è possibile fare una ricerca di eccellenza indipendentemente dalla latitudine e che, seguendo modelli virtuosi come quello di Fondazione Telethon, dal Sud puo’ arrivare una spinta importante al progresso scientifico”.

LA RIVISTA Science pubblica un lavoro che potrebbe aprire nuove strade alla lotta al cancro. Prima firma è quella  di Chiara Di Malta, ricercatrice nel team di un big della nostra ricerca, Andrea Ballabio direttore dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli e docente di Genetica Medica all’Università Federico II di Napoli. Oltre che dalla Fondazione Telethon, il lavoro è stato finanziato anche dall’Associazione italiana per la ricerca sul cancro (Airc).

La ricerca sul cancro riguardante l’interruttore dei tumori, è stata finanziata sia dalla Fondazione Telethon, che dall’Associazione Italiana Ricerca sul Cancro.

Ballabio dice: “Questa è una storia che parte da lontano, e in particolare dal nostro storico interesse per quegli organelli cellulari chiamati lisosomi, che sono coinvolti in un ampio gruppo di malattie genetiche rare, quelle da accumulo lisosomiale, appunto”.

“In queste gravi patologie, a causa di un difetto genetico, i lisosomi non svolgono a dovere il loro compito, ovvero quello di neutralizzare, grazie al loro ampio corredo di enzimi, le sostanze di scarto. Il risultato è che queste sostanze si accumulano nelle cellule, danneggiandole irreversibilmente”.

“Studiando il funzionamento dei lisosomi abbiamo però scoperto che questi organelli non sono dei semplici spazzini, ma dei fini regolatori del nostro metabolismo”.

“Ci siamo resi conto da subito di essere di fronte a un meccanismo di pulizia delle nostre cellule assolutamente nuovo e finemente regolato, potenzialmente sfruttabile per evitare l’accumulo di sostanze tossiche tipico di svariate malattie degenerative, di origine genetica ma non solo”.

Dal canto suo, il Direttore Generale della Fondazione Telethon, Francesca Pasinelli, afferma: “Questo studio, pubblicato su Science, una delle più importanti riviste scientifiche internazionali, conferma ancora una volta quanto le malattie genetiche rare siano un eccezionale banco di prova per la scoperta di meccanismi biologici fondamentali e la messa a punto di strategie terapeutiche innovative come la terapia genica”.

La ricerca finanziata dall’Airc con l’Università di Udine e con il Laboratorio nazionale del Consorzio interuniversitario per le biotecnologie, promette di aprire spiragli incoraggianti Le applicazioni terapeutiche non sembrano ancora immediate. Rallentamenti e ostacoli sono causati solo dalla difficoltà del compito? Tra i pazienti serpeggia il sospetto che le ricerche vengano pilotate anche da interessi economici.

Ho scoperto di avere un cancro nel giugno 2011. Operato, lotto tra chemio, che mi devasta, e radio, che mi sconvolge». Fin qui l’ammissione di un paziente come tanti altri. Ma il dottor Giulio Bernardoni, dermatologo mantovano, va oltre e denuncia: «Sono adirato nei confronti di stampa e tv. La ricercatrice Roberta Benetti, dell’Università di Udine, ha fatto, nel 2010, una scoperta da premio Nobel, per curare il cancro con l’aiuto di molecole (miR-335) prodotte dal nostro stesso organismo, senza sottoporsi alle attuali devastanti terapie. Il lavoro è stato pubblicata sulla rivista statunitense Cancer Research». Ma allora, si chiede Bernardoni, perché «nessuno parla di questa scoperta?».

Nel giro di due anni, «si disse allora, le case farmaceutiche avrebbero messo a punto un farmaco con relativo brevetto. Cosa è successo? Solo silenzio!». La conclusione dello specialista è amara e sconfortante: «Il cancro è diventato una pandemia. Se non si sconfiggono, con i media, le lobby che fanno guadagni immensi usando la chemio, non si troverà mai la cura per guarire senza uccidere l’anima e il corpo… chi parla è un medico che ha visto, in quest’ultimo anno e mezzo di cura, le peggiori porcherie». Quindi, la preghiera rivolta agli organi di informazione: «Pubblicate articoli in prima pagina su questo studio validissimo! Quello che oggi io patisco può toccare a chiunque, anche ai nostri figli!». In effetti, lo studio di cui parla Bernardoni (finanziato dall’Associazione italiana ricerca sul cancro, coordinato da Benetti e sviluppato con i colleghi dell’ateneo friulano e del Laboratorio nazionale del Consorzio interuniversitario per le Biotecnologie di Area Science Park) ha aperto la strada alla corretta individuazione della capacità di autoproteggersi dai tumori, attraverso la regolazione dei livelli delle piccole molecole microRna prodotte da tutte le cellule dell’organismo umano.

La ricerca ha dimostrato per la prima volta che una delle microRna, la miR-335, è direttamente responsabile nel controllo della generazione e delle funzioni dell’oncosoppressore Rb, gene coinvolto nella protezione dello sviluppo dei tumori. I ricercatori, nel 2010, hanno spiegato che l’espressione della miR-335 influisce in modo diretto nel bilanciare il delicato equilibrio di protezione contro lo sviluppo tumorale, perché «intacca, attraverso l’indiretta influenza anche sull’oncosoppressore p53, gli effetti di due fondamentali proteine note per essere deregolate nella genesi dei tumori».

Le parole di Bernardoni hanno raggiunto anche la stessa dottoressa Benetti che, dal 2010, si guarda bene dall’alimentare toni trionfalistici smentendo «sensazionalismi giornalistici incontrollabili» che «in primis, non garantiscono il rispetto ai pazienti colpiti da queste terribile malattia». Ma a distanza di oltre due anni da quel traguardo, a che punto è la ricerca?

«Abbiamo dato seguito alle scoperte del 2010 – spiega Benetti – indagando anche il ruolo del miR-335 nelle cellule staminali e pubblicando una recentissima relazione in cui troviamo, associato a questo miRna, un nuovo “percorso” che sembra anche attivo, al momento, soprattutto nei tumori di origine germinale. Speriamo davvero di continuare nella direzione giusta ma non siamo al punto di poter promettere nulla». Insomma, «in termini di applicabilità terapeutica, lo studio è ancora lontano dalla clinica e nessuno di noi ricercatori può affermare che potrà sostituire la chemioterapia». Anche perché i passi per valutare l’effettiva portata della scoperta del 2010 richiedono molto tempo e una sperimentazione, attualmente in atto, sui topi. «Un aspetto critico per i tumori – spiega Benetti – è al momento la loro classificazione e l’identificazione attraverso biomarcatori specifici dei casi a elevato rischio»; un requisito fondamentale, questo, «per poter migliorare le strategie di cura e per guidare le scelte terapeutiche. Il nostro lavoro cerca di fornire un contributo di base proprio in questo ambito. Stiamo cercando di chiarire l’importanza di determinati componenti molecolari, per capire (in ottica ambiziosa) se essi possano risultare associati all’andamento della malattia e, quindi, per poter fornire interessanti futuri bersagli terapeutici. Vogliamo dare speranza alla gente – è l’auspicio della ricercatrice originaria di Monfalcone – e per questo le forze di tutti noi ricercatori, di cui la mia è parte milionesima, sono sempre unite e stimolate, ma vogliamo anche evitare false illusioni»

Quella «guerriglia antitumore» che colpisce le cellule amiche La svolta? Le «bombe intelligenti»

Chemioterapia è parola antica dal significato «forte». Il termine, coniato agli inizi del Novecento, indicava qualsiasi terapia fatta con la chimica. Nel tempo è diventato sempre più correlato alla parola tumore. La chemioterapia, spiega l’oncologo Sara De Dosso, capoclinica “Gruppo nuovi farmaci” nell’Istituto oncologico della Svizzera italiana, «indica l’insieme di cure farmacologiche rivolte contro il cancro. Queste sostanze agiscono come sabotatori durante una “guerriglia’, azioni di disturbo sistematiche che interferiscono con i meccanismi legati alla riproduzione delle cellule tumorali. Si mina questo processo determinandone la morte». Ma, come in ogni guerriglia, «tra i caduti si registrano anche i civili; l’effetto di alcuni farmaci usati per alcune forme di tumori agisce anche sulle cellule sane: come le cellule dei bulbi piliferi, del sangue e quelle che rivestono le mucose dell’apparato digerente».
Gli effetti collaterali, aggiunge De Dosso, «sono fonte di attenzione da parte dei medici soprattutto all’inizio del percorso terapeutico, quasi sempre sono transitori, ma comunque pesanti». Negli ultimi anni la ricerca ha permesso «lo sviluppo di nuovi
farmaci che agiscono con un bersaglio sempre più preciso ed efficace». Le innovazioni sono molteplici. Riguardano «sia la tradizionale categoria dei farmaci
citotossici o chemioterapici, sia tutta una nuova categoria di farmaci detti “a bersaglio specifico”, considerati come delle “bombe intelligenti”». E in grado di colpire «preferenzialmente, se non addirittura esclusivamente, le cellule tumorali». Il massimo beneficio da parte di questi nuovi farmaci «si scontra però con costi sempre maggiori, legati alla ricerca e al costo dei brevetti»

Prudenza ma anche consapevolezza che la strada intrapresa è giusta. Dal suo esclusivo osservatorio, il direttore scientifico dell’Istituto nazionale dei tumori di Milano, Marco Pierotti, commenta una delle più promettenti linee di ricerca che vede l’Italia in prima fila (come raccontiamo sopra) nella lotta contro i tumori.
La scoperta di molecole che bloccano la proliferazione del tumore (in particolare la miR-335) può davvero essere considerata rivoluzionaria e addirittura alternativa alla chemioterapia e alla radioterapia? I microRna sono molecole con il compito di controllare, come se fossero degli “interruttori”, i geni della cellula. Possono essere considerati un secondo livello di alterazioni che caratterizzano i tumori, oltre agli oncogeni e ai geni oncosoppressori. Gli oncogeni sono versioni alterate di geni normali che portano la cellula a crescere fuori controllo mentre i geni oncosoppressori sono un freno a questa crescita, che, tuttavia, nei tumori è inattivo. Proprio ai mi- croRna spetta il compito di attivare o disattivare questi geni e, in particolare,
miR335 agisce su importanti geni oncosoppressori e blocca la crescita tumorale.
Ma se ciò avviene, se questo meccanismo si mette in moto, la strada per fermare la malattia sembrerebbe segnata.
Si tratta, però, ancora di risultati ottenuti in laboratorio e il loro uso come terapia dovrà superare ancora molti controlli, sia di efficacia sia sul fatto che, anche se prodotti naturali, abbiano minori effetti collaterali della chemio o della radioterapia.
Si arriverà alla produzione di farmaci derivanti da questa ricerca? In tempi brevi penso di no. Guardi, la ricerca non procede in modo lineare per cui è difficile in un asse temporale intercettare una previsione. La ricerca procede a balzi discontinui e dopo un periodo di stasi più o meno lungo, una scoperta può portare ad accelerazioni imprevedibili.
Ma allora quale portata ha, in un prossimo futuro, la scoperta dei microRna?
Questa scoperta ha rivelato un nuovo e prima imprevedibile livello di regolazione dei geni che sicuramente, accanto ad un aumento delle conoscenze, troverà prima, come sempre accade, applicazioni diagnostiche e poi consentirà anche nuovi approcci terapeutici. A livello teorico è una conferma del fatto che la complessità biologica si raggiun- e con un sofisticato controllo del- espressione dei geni della cellula piuttosto che nel loro numero: l’uomo ha circa la metà del numero di geni di una piantina molto usata dai
genetisti come modello.
È opinione diffusa che dietro le attuali terapie, la chemio per esser chiari, si muovano anche interessi economici rilevantissimi: possono questi interessi ostacolare nuove strade terapeutiche nella lotta al cancro? Intanto, va considerato un dato: secondo i dati Aifa 2011, la spesa farmaceutica in Italia è stata destinata per circa il 3% all’oncologia e per il 35% all’ambito cardiovascolare. Con ciò non si vuol disconoscere il costo notevole delle attuali terapie a bersaglio molecolare ma da questo a voler pensare che scientemente viene ostacolato il progresso scientifico a favore di interessi economici vuol dire non conoscere i meccanismi della ricerca. E significa non rendersi conto delle decine di migliaia o forse più di ricercatori indipendenti impegnati in questo campo che liberamente mirano solo ad aumentare le nostre conoscenze e a portarle ad una applicazione
pratica.
Cosa ci riserva la ricerca oncologica?
Dobbiamo realizzare collaborazioni articolate attraverso la costituzione di reti nazionali e internazionali. La sfida è enorme: da un lato occorre aumentare gli investimenti nella prevenzione attraverso stili di vita sani e la definizione di profili di rischio genetico; dall’altro, investire in diagnosi sempre più precoci con tecniche sempre meno invasive e disponibili a vasti strati di popolazione. Infine, l’obiettivo deve essere rendere il cancro una malattia cronica da tenere sotto controllo, magari con una pillola al giorno.
Che ruolo ha l’Italia in questo percorso?
Un ruolo molto rilevante: siamo tra i primi Paesi per produzione scientifica ma siamo agli ultimi posti per numero di brevetti in biomedicina e per generazione di nuove imprese nel settore biomedico. Dobbiamo promuovere una maggiore interazione pubblico – privato cioè attivare un dialogo continuo tra ricerca accademica e capacità dell’industria di produrre beni e servizi.

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