Tumori: arriva il killer che uccide solo le cellule malate

Le molecole sintetizzate in laboratorio colpiscono i mitocondri delle cellule malate, inducendone la morte senza danneggiare quelle sane. I risultati degli esperimenti sono incoraggianti sia su campioni in vitro che sui topi: possibile lo sviluppo di una nuova ed efficace terapia antitumorale.

Senza riuscire a stabilire con precisione se il fenomeno rappresenti una causa o una conseguenza della patologia, numerosi studi clinici hanno evidenziato come alla contrazione del cancro si accompagni un forte stress ossidativo cellulare e come, quindi, le cellule sane collocate in prossimità dell’agglomerato tumorale si trovino a soffrire per via di un eccesso di molecole instabili, definite come radicali liberi, che non riescono più a smaltire in modo corretto. La scoperta è avvenuta grazie ad un intenso lavoro di un gruppo di ricercatori italo-tedeschi, coordinati dall’Università di Padova, che sembrano aver posto appunto le basi per una nuova terapia antitumorale.

Favolosa scoperta della cosiddetta “molecola killer” che uccide le cellule tumorali, risparmiando quelle sane. Le molecole in questione sono di fatto capaci di causare un’eccessiva produzione di radicali liberi dell’ossigeno nelle cellule tumorali che esprimono la proteina Kv1.3. Questa è una proteina altamente espressa in vari tipi di tumori, per cui diviene uno strumento elettivo nel trattamento. Sono state sintetizzate nuove molecole che bloccano farmacologicamente il funzionamento del canale ionico Kv1.3 mitocondriale e causano l’alterazione della funzioni dei mitocondri. Nel sangue ottenuto da questi pazienti solo i linfociti B patologici vengono eliminati, mentre i linfociti T sani, importanti per la difesa immunitaria, non vengono aggrediti, dimostrando l’azione selettiva di queste molecole verso le cellule tumorali. Questi ultimi sono i bersagli perfetti per la cura dei tumori perché, oltre a essere le centrali energetiche delle cellule, hanno un ruolo importante nel determinare il destino delle cellule cancerose. Nel primo caso hanno ottenuto una riduzione del volume tumorale del 90%, nel secondo caso del 60%. “In particolare – conclude la dottoressa – negli animali è stata preservata la funzionalità cardiaca e immunitaria che sono spesso compromesse in seguito ai cicli di chemioterapia“.

I primi risultati sono dio certo stati promettenti, tuttavia – fanno sapere i ricercatori – è ancora presto per parlare dello sviluppo di veri e propri nuovi farmaci. Il gruppo padovano comprende i team della professoressa Szabo, della professoressa Cristina Paradisi (Dipartimento di Scienze Chimiche), del professor Giampietro Se menzato (Dipartimento di Medicina) e del dottor Mario Zoratti (Cnr, Istituto di Neuroscienze). Si tratta di un iter lungo, che richiede circa una decina d’anni. Con loro i padovani hanno collaborato per esaminare l’azione dei nuovi composti sui tumori al pancreas e per indagare gli effetti collaterali sul sistema immunitario. Come abbiamo anticipato, questa ricerca è stata effettuata da un gruppo di ricercatori italiani e tedeschi, coordinato da Ildiko Szabo del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova ed ha ricevuto il contributo di AIRC, MIUR, Regione Veneto, European Molecular Biology Organization e del Marie-Curie European Training network.

Ciò provoca un forte stress ossidativo nelle cellule cancerose, ma risparmia le cellule sane. Il Kv1.3 è una proteina presente ad alte concentrazioni in vari tipi di tumori. In particolare, Kv1.3 si trova nei mitocondri (le centrali energetiche delle cellule). I mitocondri sono ottimi bersagli per la cura dei tumori perché hanno un ruolo importante nel determinare il destino delle cellule cancerose. I risultati dello studio “Direct pharmacological targeting of a mitochondrial ion channel selectively kills tumor cells in vivo” sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista «Cancer Cell».

La ricerca ha ricevuto il contributo di Airc, Miur, Regione Veneto, European molecular biology organization e del Marie-Curie European trainig network. Il gruppo padovano comprende i team della professoressa Szabo, della professoressa Cristina Paradisi (Dipartimento di Scienze Chimiche), del professor Giampietro Se menzato (Dipartimento di Medicina) e del dottor Mario Zoratti (Cnr, Istituto di Neuroscienze). «I composti progettati e sintetizzati dal nostro gruppo di ricerca – spiega la professoressa Szabo – portano alla morte delle cellule tumorali in esperimenti di laboratorio in cellule isolate, anche quando queste sono resistenti ai chemioterapici. Le cellule sane invece sono risparmiate.

I nuovi composti sintetizzati eliminano quasi del tutto le cellule B leucemiche ottenute da pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, una delle malattie ematologiche più diffuse nel mondo occidentale. Nel sangue del paziente solo i linfociti B patologici vengono eliminati, mentre i linfociti T sani, importanti per la difesa immunitaria, rimangono inalterati, dimostrando l’azione selettiva dei composti verso le cellule tumorali». Questi risultati aprono quindi la strada per una nuova terapia anti-tumorale. Il vantaggio dei nuovi composti, rispetto ai chemioterapici, è che agiscono attivamente uccidendo le cellule cancerose, tramite l’induzione di un malfunzionamento dei mitocondri.

SCOPERTA UNA MOLECOLA CHE UCCIDE LE CELLULE TUMORALI “UBRIACANDOLE”

Scoperta una molecola capace di “intossicare” le cellule tumorali nel carcinoma papillare della tiroide. I ricercatori dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano hanno presentato lo studio, finanziato dall’AIRC, al congresso mondiale dell’European Association for Cancer Research. Milano, 7 luglio 2014 – Un gruppo di ricercatori della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, guidati da Maria Grazia Borrello dell’Unità meccanismi molecolari del Dipartimento di oncologia sperimentale e medicina molecolare, ha identificato in laboratorio una piccola molecola in grado di distruggere le cellule tumorali nel carcinoma papillare della tiroide, il più comune dei tumori della tiroide. Lo studio, finanziato dall’AIRC, è stato pubblicato sulla rivista scientifica Oncotarget e presentato ieri al congresso europeo dell’EACR, European Association for Cancer Research, in corso in Germania a Munich fino all’8 luglio 2014. I ricercatori hanno scoperto che la molecola chiamata “miR-199a-3p” generalmente presente a bassi livelli nel carcinoma della tiroide quando reintrodotta agisce “intossicando” le cellule tumorali. La sua produzione, infatti, porta le cellule del tumore a riempirsi di liquido extracellulare fino a scoppiare causando una morte in massa di queste cellule. La curiosità è nel meccanismo attraverso il quale la molecola agisce: si chiama metuosi, dal verbo greco “metuo”, ossia “bere fino all’intossicazione”. Il processo di metuosi, identificato per la prima volta dal ricercatore statunitense William Maltese nel glioblastoma, ad oggi è ancora poco conosciuto e differente dalla più nota forma di morte cellulare chiamata apoptosi che innesca meccanismi di autodistruzione delle cellule. “Tale risultato – spiega Maria Grazia Borrello, biologa dell’Unità meccanismi molecolari del Dipartimento di oncologia sperimentale e medicina molecolare dell’Istituto dei tumori – è d’interesse sia per i pazienti con carcinoma papillare della tiroide, sia in generale per terapie antitumorali innovative. Il carcinoma papillare della tiroide è in costante crescita e sebbene generalmente sia associato a una buona prognosi dovuta alla risposta positiva ai trattamenti chirurgici o con radioterapia, il 10% dei casi presenta una malattia progressiva e resistente alle terapie tradizionali. Il miR-199a-3p rappresenta quindi una potenziale strategia terapeutica. Inoltre, essendo le cellule tumorali frequentemente resistenti all’apoptosi, l’identificazione di un meccanismo alternativo per indurne la morte è di sicuro interesse anche per altre patologie tumorali”.

Una ricerca italiana ha scoperto una piccola molecola in grado di uccidere, ‘ubriacandole’, le cellule tumorali nel carcinoma papillare della tiroide, il più comune tra i tumori che colpiscono la ghiandola. Chiamata ‘miR-199a-3p‘, la molecola è generalmente presente a bassi livelli nel carcinoma della tiroide, e quando è reintrodotta agisce “intossicando” le cellule tumorali, portandole a riempirsi di liquido extracellulare fino a scoppiare, e causandone una morte in massa. Lo studio è stato realizzato da un gruppo di ricercatori della Fondazione Irccs – Istituto nazionale dei tumori di Milano, guidati da Maria Grazia Borrello dell’Unità meccanismi molecolari del Dipartimento di oncologia sperimentale e medicina molecolare. Il meccanismo attraverso il quale la molecola agisce è definito metuosi, dal verbo greco ‘metuo‘, ossia ‘bere fino all’intossicazione’. Il processo di metuosi, identificato per la prima volta dal ricercatore statunitense William Maltese nel glioblastoma, ad oggi è ancora poco conosciuto e differente dalla più nota forma di morte cellulare chiamata apoptosi che innesca meccanismi di autodistruzione delle cellule. “Tale risultato è d’interesse sia per i pazienti con carcinoma papillare della tiroide, sia in generale per terapie antitumorali innovative”, spiega Borrello. “Il carcinoma papillare della tiroide è in costante crescita e sebbene generalmente sia associato a una buona prognosi dovuta alla risposta positiva ai trattamenti chirurgici o con radioterapia, il 10% dei casi presenta una malattia progressiva e resistente alle terapie tradizionali. Il miR-199a-3p rappresenta quindi una potenziale strategia terapeutica. Inoltre, essendo le cellule tumorali frequentemente resistenti all’apoptosi, l’identificazione di un meccanismo alternativo per indurne la morte è di sicuro interesse anche per altre patologie tumorali”. “Recentemente”, aggiunge il direttore scientifico dell’Istituto dei tumori Marco Pierotti, “sulla rivista Cell1 è stata data nuova evidenza all’argomento, in quanto è stato identificato un composto, Vacquinol-1, in grado di indurre morte per metuosi in cellule di glioblastoma. La scoperta del gruppo di Maria Grazia Borrello si inserisce in questo nuovo campo di ricerca cui contribuisce identificando per la prima volta nel carcinoma papillare tiroideo questo nuovo MicroRNA tra i meccanismi di induzione della metuosi”. Finanziata dall’Airc, la ricerca è apparsa sul magazine Oncotarget ed è stata presentata al congresso europeo della European association for cancer research di Monaco di Baviera.

Icon, la molecola killer contro il tumore

Potrebbe funzionare contro molti altri tumori SALUTE (CNN) — Un gruppo di ricercatori dell’Università di Yale è riuscito a sviluppare una molecola killer che fa del cancro il proprio peggior nemico, attaccandolo direttamente. La nuova molecola – chiamata icon – uccide i tumori distruggendo i vasi sanguigni che portano loro nutrimento e li induce a produrre altre copie di se stessa. Una volta diffusasi in tutto il corpo, icon attacca a sua volta altri tumori. Nei test di laboratorio condotti per ora soltanto sulle cavie i ricercatori sono riusciti a eliminare in questo modo il tipo di melanoma e di cancro alla prostata da cui vengono colpiti gli esseri umani. “Siamo entusiasti della scoperta – ha detto Alan Garen, uno degli autori della ricerca, insieme a Zhiwei Hu -. Certo, il salto dalla cavia all’uomo è grande. Fino al momento in cui non compiremo esperimenti sull’uomo non potremo essere sicuri dell’efficacia del trattamento”. Potrebbe funzionare contro molti altri tumori La nuova terapia, i cui risultati sono stati pubblicati martedì sulla rivista scientifica “Proceedings of the National Academy of Sciences”, attacca direttamente le cellule che rivestono le vene dei tessuti tumorali, piuttosto che tentare di prevenire la crescita di nuovi vasi sanguigni, come era stato invece tentato in altri esperimenti. I test sull’uomo verrano condotti al Sidney Kimmel Cancer Center di San Diego dal dottor Albert Deisseroth, che spera di poterli iniziare già da questa primavera. A questi verranno sottoposti pazienti colpiti dal melanoma, un tipo di cancro alla pelle che arriva a diffondersi per tutto il corpo. Come spiega Deisseroth, nonostante icon abbia funzionato finora contro il cancro alla prostata e il melanoma, potrebbe arrivare a combattere qualsiasi altro tipo di tumore solido. “Le cavie sono guarite alla fine dei 194 giorni in cui è durato l’esperimento”, hanno scritto i ricercatori. Gli animali appartenenti al gruppo di controllo, invece, sono tutti morti nel giro di 63 giorni.

Si chiama Mir 579 3p dietro questa apparentemente insignificante sigla numerica, si nasconde probabilmente un mondo nuovo. Mir è una molecola appartenente alla classe dei Micro Rna, cosa più importante svolge un ruolo contro il melanoma maligno. La scoperta e made in Campania, figlia infatti del gruppo di ricerca dell’estruso Pascale di Napoli guidato dal direttore Gennaro Gilberto dal direttore della struttura complessa di oncologia medica del melanoma Paolo ascerto in uno studio finanziato da Airf.

Questa molecola, in pratica continua a crescere il tumore, presente in abbondanza nei normali nei ma la sua presenza diminuisce quando il melanoma progredisce, è stato dimostrato però, che se questa molecola viene somministrata dall’esterno le cellule tumorali muoiono. Alla luce di questi risultati si voglia possibilità di Gilberto di utilizzare attraverso approcci navigano tecnologici il Mir 579 3p come farmaco per migliorare le attuali terapie, inoltre si potranno misurare i livelli del Mir nel sangue come nuovo bio marcatore.

COSA SONO I TUMORI

Per tumore o neoplasia si intende una neoformazione di tessuto costituita da cellule “atipiche” e caratterizzata da accrescimento autonomo, progressivo e afinalistico. Il tumore è dunque un tessuto diverso dal normale, nel quale le cellule sono disposte disordinatamente e appaiono modificate per forma, composizione chimica e comportamento. L’accrescimento del tumore è autonomo, poiché le cellule che lo costituiscono si moltiplicano indefinitamente, senza alcun rispetto delle leggi biologiche che, nei tessuti sani, controllano, regolano i processi di divisione cellulare. Perciò il tumore, una volta costituito, cresce in modo progressivo, senza alcun rispetto per i tessuti sani circostanti, che, anzi, vengono compressi, spostati, invasi e distrutti. La proliferazione cellulare di natura neoplastica, inoltre, non persegue alcuna finalità, poiché manca di un piano organizzativo e può condurre, nel caso dei tumori maligni, alla morte del paziente. Tumori maligni e benigni I tumori vengono distinti in due grosse categorie: i tumori maligni, che conducono più o meno rapidamente a morte, e i tumori benigni, che, in genere, non hanno un destino altrettanto infausto.

I tumori maligni si sviluppano, in genere, rapidamente; hanno un accrescimento di tipo infiltrativo; le cellule che li costituiscono si espandono infiltrandosi negli spazi in cui trovano minor resistenza e formano propaggini fortemente radicate nel tessuto sano, che viene invaso e distrutto. Si può paragonare tale accrescimento a una macchia di inchiostro che si espande in un pezzo di stoff a infiltrandosi tra le fibre del tessuto.

In questa loro espansione, le cellule tumorali possono penetrare nei vasi sanguigni o linfatici e, trasportate dal fl usso sanguigno o linfatico, dare metastasi, localizzazione e riproduzione del tumore in altri organi, a distanza della sede primitiva di origine. Infi ne, i tumori maligni, se non curati, oltre a provocare danni diretti agli organi che vengono invasi, determinano una progressiva perdita di peso, un grave e progressivo deperimento organico, chiamato cachessia, che porta il paziente alla morte.

I tumori benigni, invece, si sviluppano, in genere, lentamente, con un accrescimento di tipo espansivo, come un pallone che si gonfi a; non si infi ltrano nei tessuti circostanti, ma restano ben delimitati e non danno metastasi, né cachessia. Generalmente, non portano alla morte, anche se provocano disturbi per la compressione degli organi circostanti o perché generano ostruzioni (se insorgono all’interno di organi cavi). Alcuni tumori benigni possono tuttavia portare alla morte, se si sviluppano in sedi particolari: per esempio, quelli all’interno della scatola cranica, espandendosi, possono comprimere il cervello; un tumore benigno all’interno delle cavità cardiache (fortunatamente raro), può ostruire il normale flusso sanguigno e provocare morte; ancora, i tumori benigni che derivano da cellule che producono ormoni, determinano squilibri ormonali gravi, legati all’eccessiva produzione di ormoni da parte delle cellule tumorali.

Nelle fasi iniziali, per differenziare un tumore benigno da uno maligno, è opportuno effettuare una biopsia, ossia un prelievo di un frammento del tumore, che deve essere poi esaminato al microscopio (esame istologico): le cellule maligne sono in genere diverse dalle cellule normali, mentre le cellule dei tumori benigni sono spesso simili a quelle “sane” dalle quali derivano. L’alterazione della forma (e funzione) delle cellule maligne è detta displasia e, se di grado marcato, anaplasia. Si tratta di un processo regressivo, nel quale le cellule che si erano specializzate verso le funzioni dell’organo di cui sono entrate a far parte nel periodo embrionale (“differenziandosi” anche nella loro forma) si modificano ora in senso inverso, cioè “si sdifferenziano” e assumono una forma diversa da quella che avevano acquisito nella specializzazione. L’esame istologico consente, inoltre, nel caso dei tumori maligni, di verificare il grado di infiltrazione, ossia l’estensione del tumore nei tessuti circostanti (stadiazione).

Le cause dei tumori Non è possibile individuare una sola causa per tutti i vari tipi di tumori; perciò si afferma generalmente che la causa dei tumori non è nota. Tuttavia, sono ben noti numerosi fattori, detti fattori di rischio, che agendo singolarmente, o in associazione tra loro, possono favorire l’insorgenza dei tumori. L’esposizione ad un fattore di rischio non determina necessariamente l’instaurarsi della malattia, ma ne aumenta la probabilità. Ad esempio, il fumo di sigaretta è un fattore di rischio per il cancro al polmone e chi fuma ha una probabilità di morire di cancro al polmone 10 volte più alta di un non fumatore.

Tra l’esposizione ad un fattore di rischio e l’insorgenza della malattia passa molto tempo, spesso anni (fino a 30-40 anni). Per questo motivo, il rapporto di causa-effetto tra fattori di rischio e malattia spesso viene sottovalutato: i fumatori sanno che il fumo fa male, ma poiché il cancro non viene subito dopo aver fi nito un pacchetto di sigarette, il fumatore è portato a negare la pericolosità della sua cattiva abitudine (il fumo), appellandosi al fatto che muoiono di cancro ai polmoni anche i non fumatori. Eppure il fatto che i morti di cancro al polmone siano 10 volte di più tra i fumatori rispetto ai non fumatori dovrebbe far riflettere! Un tumore è il risultato di una disordinata e incontrollata proliferazione di cellule “atipiche”, che derivano tutte da un’unica cellula “impazzita”, che non “sente” più (cioè perde) i meccanismi di controllo della sua riproduzione e, perciò, si riproduce all’infinito.

La “pazzia” di questa cellula, la modificazione del suo comportamento è il risultato di una mutazione genica, ossia di una modificazione del DNA dei cromosomi della cellula. Una mutazione genica comporta la modificazione della caratteristica (carattere) della cellula controllata dal gene che si modifica. Se il gene modificato è quello che controlla i meccanismi di riproduzione cellulare, la cellula si trasforma in una cellula tumorale, che si riproduce all’infinito.

Nelle cellule tumorali possiamo individuare due tipi di alterazioni (mutazioni) dei geni che controllano la riproduzione cellulare: una mutazione può riguardare geni che stimolano la riproduzione (proto-oncogèni) e che per effetto della mutazione si trasformano in oncogèni, geni che stimolano la riproduzione cellulare tumorale, all’infinito; un’altra mutazione può invece riguardare i geni che normalmente frenano la riproduzione cellulare, detti geni oncosoppressori: la mutazione di questi geni li rende inattivi e così la riproduzione cellulare non è più sottoposta ai normali controlli e la cellula dà origine ad un tumore. Una singola mutazione non genera una cellula tumorale: perché si possa sviluppare una cellula tumorale maligna, devono verificarsi almeno 4-5 mutazioni successive di questi geni regolatori della riproduzione cellulare.

Fortunatamente, perché un tumore possa svilupparsi, non è sufficiente che una singola cellula si trasformi in cellula tumorale: il nostro sistema di difesa immunitario interviene per impedire la riproduzione delle cellule tumorali che riconosce come estranee. Perciò, accanto alla trasformazione della cellula in senso tumorale, perché si verifichi un tumore occorre che la neoplasia “sfugga” al controllo del sistema immunitario. Nell’essere umano, per pochi tumori è dimostrata un’origine virale: le verruche (tumori benigni), il linfoma di Burkitt e pochi altri (alcune leucemie). Pur essendovi tumori di origine virale (anche contagiosi, come le verruche), possiamo escludere, in genere, la contagiosità dei tumori: infatti, se fossero contagiosi, si dovrebbero diffondere come le malattie infettive, cosa che invece non si verifica .

Tutti i fattori che agiscono determinando mutazioni del DNA tali da trasformare una cellula sana in una cellula tumorale sono detti fattori trasformanti o cancerogeni. Altri fattori favoriscono indirettamente la comparsa dei tumori, perché stimolano a lungo le cellule a riprodursi: se le cellule si riproducono più frequentemente del normale, aumentano le probabilità di commettere errori casuali nella copiatura del DNA e, inoltre, se le cellule che vengono “superstimolate” sono già cellule trasformate, il tumore insorge più in fretta. I fattori che stimolano le cellule alla riproduzione, favorendo indirettamente la formazione dei tumori (senza un’azione diretta sul DNA) sono detti fattori favorenti o co-cancerogeni. Tra questi ricordiamo i fattori irritativi e gli ormoni.

Fattori irritativi: stimoli irritativi ripetuti più volte portano alla distruzione, nei tessuti, di alcune cellule; le cellule sopravvissute sono stimolate alla riproduzione, per compensare le perdite subite. Se questa sollecitazione diventa cronica, può essere favorita l’insorgenza di tumori. Possono avere azione irritante: • stimoli meccanici: ad esempio lo sfregamento continuo di un dente spezzato o di una protesi mal costruita contro la mucosa della guancia; • sostanze chimiche: le sostanze chimiche che possono avere azione irritante sono moltissime: le troviamo nell’aria, per effetto dell’inquinamento atmosferico; nel fumo di sigaretta; nell’acqua che beviamo ecc.; • le radiazioni: come abbiamo detto, le radiazioni possono avere azione trasformante sul DNA delle cellule, ma anche azione irritante e lesiva.

Del resto, anche il fumo di sigaretta contiene sia sostanze ad azione trasformante sia sostanze ad azione irritante: l’azione combinata dei fattori irritanti e di quelli trasformanti rendono sia le radiazioni sia il fumo di sigaretta pericolosi fattori di rischio di tumori. Ormoni: alcuni tumori sono detti ormono-dipendenti, perché il loro accrescimento è favorito da stimoli ormonali. Tra questi ricordiamo i tumori della mammella, dell’utero e delle ovaie, che possono essere favoriti dagli ormoni estrogeni: per questo motivo la pillola anticoncezionale, che contiene piccole quantità di estrogeni (e di progesterone) è controindicata per le portatrici di tali tumori o di alterazioni pre-cancerose agli organi suddetti; l’aggiunta di estrogeni all’alimentazione degli animali da allevamento, che permette di ottenere carni “gonfi ate” di acqua, oltre che una frode commerciale (si vende acqua al prezzo della carne) è anche un grave attentato alla nostra salute, perché le carni che derivano da questi animali possono contenere estrogeni in quantità tale da aumentare il rischio di insorgenza dei tumori ricordati. Un altro tumore ormono-dipendente è il tumore (adenocarcinoma) della prostata, che è favorito dagli ormoni androgeni (ormoni sessuali maschili). Ereditarietà dei tumori In alcune famiglie i tumori compaiono con elevata frequenza; tuttavia, solo raramente è dimostrabile una vera trasmissione ereditaria dei tumori; ciò che si può ereditare è, invece, una certa predisposizione ad ammalarsi di tumore.

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