Ultima terapia genica contro il cancro, trasforma le cellule in killer

Una meravigliosa scoperta, arriva proprio oggi, dai ricercatori statunitensi. Scoperta una nuova classe di terapia, contro il cancro, in grado di trasformare le cellule del sistema immunitario del paziente in spietati Killer contro il cancro. Questa terapia che viene dagli USA è stata classificata davvero stupefacente, in quanto è una soluzione rivoluzionaria che può realmente contribuire a sconfiggere il tumore. La terapia si chiama “Yescarta” prodotta dalla Kite Pharma, autorizzata su pazienti adulti affetti da neoplasie del tessuto linfatico,tipo il conosciuto linfoma nonhodgkin.

La Food and Drug Administration ha infatti, autorizzato una nuova classe di terapia genetica in grado di trasformare i linfociti del paziente malato, in dei spietati  killer contro il tumore stesso. Il trattamento genetico è in grado di trasformare le cellule del malato, come farmaco vivente, che attacca e sconfigge le cellule tumorali. Nel New York Times, vengono riportate le stime dei pazienti che possono usufruire del trattamento, almeno 3500, potrebbero essere i malati trattati con la nuova terapia genetica, l’ammontare dei costi sfiora la cifra dei 373 mila dollari.

Ovviamente, c’è da sottolineare che la terapia va studiata e calibrata per ogni singolo paziente, in quanto il sistema immunitario di ciascun malato è differente l’uno dall’altro. Lo studio della cura ha avuto inizio già nel passato 2012, terapia inizialmente studiata dal National Cancer Istitute, per poi stringere in seguito un accordo di fusione con la Kite Pharma. IL colosso farmaceutico ha così finanziato la teoria dei primi, facendola diventare una realtà, vera e propria, ottenendo i diritti di sfruttamento.

Dopo svariate indiscrezioni, che polemizzavano, la stessa terapia, la quale non trovava via libera dalla Food  and Drug Administration, la Kite Pharma è stata acquistata, per un costo che si aggira attorno ai 11,9 miliardi dollari dalla Gilead. Lo Yescarta è il nome del trattameto genetico approvato dagli USA, come secondo, di cui ne possono usufruire solo paziente di età adulta. Il primo dal nome di Kymriah della Novartis, approvato lo scorso agosto, è il nome del primo trattamento, ossia quello approvato per la terapia di giovani e bambini.

Cos’è il cancro?
La teoria prevalente, formulata alla metà del secolo scorso, interpreta il cancro come un insieme di circa 200 malattie, caratterizzate da un’abnorme crescita cellulare, svincolata dai normali meccanismi di controllo dell’organismo. Il processo di trasformazione di una cellula normale in cellula neoplastica avviene attraverso varie tappe, con accumulo di anomalie genetiche, funzionali e morfologiche. L’assetto molecolare dei tumori, nelle sue costanti variazioni, rappresenta il terreno di ricerca in cui si ripongono le maggiori speranze per le future ricadute cliniche.
La proliferazione (divisione cellulare) è un processo fisiologico che ha luogo in quasi tutti i tessuti e in innumerevoli circostanze: normalmente esiste un equilibrio tra proliferazione e morte cellulare programmata (apoptosi). Le mutazioni nel DNA che conducono al cancro portano alla distruzione di questi processi ordinati: questo dà luogo a una divisione cellulare incontrollata e alla formazione del tumore.

L’evento cancro richiede più di una mutazione a carico di diverse classi di geni. La perdita del controllo della proliferazione ha luogo solo in seguito a mutazioni nei geni che controllano la divisione cellulare, la morte cellulare e i processi di riparazione del DNA. Il nostro organismo è in grado, attraverso processi di riparazione e attivazione del sistema immunitario, di contrastare i processi di trasformazione ma, quando questa capacità viene meno, la cellula si trasforma, attraverso varie tappe, in cellula tumorale. Sono necessarie quindi sia l’attivazione dei geni che promuovono la crescita (oncogèni) sia l’inattivazione dei geni che inibiscono la crescita (oncosoppressori).
La cancerogenesi è un processo lungo e complesso: raramente una singola alterazione genetica è sufficiente per lo sviluppo del tumore. In genere un agente cancerogeno agisce sul DNA cellulare e provoca un processo di Iniziazione (rapido e irreversibile), seguito da una fase di Promozione della crescita neoplastica (lenta e irreversibile). Altri fattori devono intervenire per favorire la Progressione della malattia: nella maggior parte dei casi questi processi richiedono diversi anni.
Altri meccanismi sono essenziali per la crescita tumorale; uno è rappresentato dal cosiddetto microambiente, cioè tutto ciò che ruota attorno al tumore: cellule favorenti, fattori di crescita, ma anche cellule che fagocitano o uccidono la cellula tumorale.
Ma un altro meccanismo è necessario alla progressione della malattia: il tumore potrebbe rimanere dormiente per molti anni finché non si accende una lampadina. È il cosiddetto switch angiogenico, cioè la capacità del tumore di costruire i propri vasi sanguigni tali da permettergli di crescere indisturbato.
Quali sono i fattori di rischio dei tumori?
Le cause note delle alterazioni del DNA nella genesi del cancro sono di vari ordini: si ipotizzano cause di tipo ambientale, genetiche, infettive, legate agli stili di vita e fattori casuali.
La quota di tumori attribuibili ai vari fattori di rischio è riportata nella Tabella 1: negli USA il fumo di tabacco da solo è responsabile del 33% delle neoplasie; un altro 33% è legato ai cosiddetti stili di vita (dieta, sovrappeso, abuso di alcool e inattività fisica).
I fattori occupazionali sono responsabili del 5% delle neoplasie; le infezioni causano circa l’8% dei tumori (Papilloma virus 16-18 più frequenti per cervice uterina, Epstein- Barr per lesioni linfoproliferative e del cavo orale, Herpes-Homini 8 per sarcoma di Kaposi e linfomi, Helicobacter pylori per stomaco e linfoma MALT, Epatite B e C per carcinoma epato-cellulare). Vi sono inoltre le infezioni parassitarie: Trematodi (colan- giocarcinoma) e Schistosoma (vescica). Le radiazioni ionizzanti e l’esposizione ai raggi UVA sono responsabili del 2% dei tumori e l’inquinamento ambientale contribuisce per un altro 2%.
L’ereditarietà ha un peso molto basso nella genesi tumorale: meno del 2% della popolazione è portatore di mutazioni con sindromi ereditarie di rischio neoplastico. Noti sono i geni BRCA 1 e 2 che aumentano il rischio di cancro alla mammella ed all’ovaio, PALB 2 (partner and localisation of BRCA 2) e MSH2 e MLH1 per i tumori del colon-retto non poliposici (HNPCC).
LAgenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) ha pubblicato l’elenco delle sostanze cancerogene per l’uomo distinguendo quelle con sufficiente evidenza e quelle con limitata evidenza. Per “sostanze cancerogene con sufficiente evidenza negli umani”, si intende che una relazione causale è stata stabilita e che bias e fattori confondenti possono essere esclusi con una ragionevole probabilità; per “sostanze cancerogene con limitata evidenza negli umani”, si intende che una relazione causale è possibile ma che bias e fattori confondenti non possono essere esclusi. Una sintesi dei principali agenti cancerogeni è riportata nella Tabella 2. Nella Tabella 3 è invece riportata la classificazione degli agenti in base al rischio cancerogeno adottata dalla IARC.
La lista dei fattori di rischio chiamati in causa nell’eziologia dei tumori è molto ampia ed in continua evoluzione: non è facile determinare un singolo fattore di rischio associato ad una sola sede tumorale, perché la malattia neoplastica è per definizione a “genesi multifattoriale”. Esiste quindi un concorso di fattori di rischio che si sommano e si moltiplicano nel determinare la malattia. A questi vanno aggiunte le capacità di reazione dell’ospite, intese sia come meccanismi di difesa immunitaria sia come processi di riparazione dei danni sul DNA.

L’immunoterapia, che da diversi anni viene utilizzata nel trattamento dei tumori, è un approccio innovativo che punta a “risvegliare” il sistema immunitario per combattere il cancro, ed oggi è una realtà consolidata per molti tipi di neoplasie anche in fase avanzata, come il melanoma, il tumore del polmone e del rene, che ha dato risultati insperati rispetto a dieci anni fa.
A Siena la scorsa settimana è stato inaugurato il Cio, il Centro di Im- muno-oncologia, il primo in Italia e in Europa, sostenuto dalla Regione Toscana, e presentato ufflcialmente al XV congresso internazionale del Nibit (Network Italiano per la Bioterapia dei tumori), con la partecipazione dei maggiori esperti dell’immunoterapia del cancro al mondo.

L’obiettivo è unire in un’unica realtà operativa per dare vita a nuove strategie contro il male del secolo, e rendere più competitivo a livello internazionale il programma di immunoterapia del cancro.
Ma la sfida più grande che questo Centro si prefigge è capire perché mentre il 50% dei pazienti risponde in modo ottimale alla immunoterapia, nell’altra metà questo approccio non risulta efficace, e lo sforzo è appunto concentrato nel cercare di aumentare la percentuale di pazienti che risponde positivamente alla terapia immunologica.
Il Cio collabora con le principali Istituzioni e Network scientifici internazionali che si interessano di ricerca clinica e pre-clinica nell’ambito di tali terapie biologiche, ed è attiva la partnership con il Parker Institute of Cancer Immunotherapy di San Francisco in California. La struttura è anche l’unico centro europeo coinvolto attivamente nel progetto TESLA, mirato a sviluppare vaccini personalizzati per la cura del cancro.

L’immunoterapia somministrata nei pazienti oncologici, in pratica agisce stimolando il sistema immunitario a riconoscere e combattere la neoplasia, e rappresenta la nuova e promettente frontiera per la cura dei tumori, ma ad oggi, purtroppo, solo un paziente su due risponde ottimamente a tale stimolazione. I migliori candidati alla immunoterapia sono i pazienti con i cosiddetti “tumori caldi”, quelli con caratteristiche specifiche, quali ad esempio quella di avere al suo interno la presenza di cellule immunitarie come i linfociti T, mentre altri tumori, come quelli del pancreas, del colon e della prostata sono privi di tali cellule , e si dicono “freddi”, perché non sempre rispondono alla immunoterapia. Una delle vie più promettenti per bypassare questo ostacolo è rappresentata dall’epigenetica, che studia le mutazioni genetiche non attribuibili direttamente alla sequenza del Dna.

Oggi i farmaci epigenetici, capaci di modulare la funzione del Dna, consentono di indurre cambiamenti non solo della neoplasia, ma anche del microambiente in cui il tumore vive, e che si dimostra fondamentale per l’efficacia dell’immunoterapia, in quanto costituito da cellule in grado di rendere il tumore “irraggiungibile” dal sistema immunitario stimolato dai farmaci immuno- terapici. L’obiettivo delle terapie combinate, epigenetiche ed immunoterapiche, è aumentare la risposta immunitaria contro tutte le cellule tumorali. In pratica le cellule malate vengono in talmodo modificate per renderle più visibili al sistema immunitario, così da aggredire il cancro nel modo migliore e definitivo. Se si riuscirà a facilitare questa interazione, si otterranno risultati importanti anche in quei pazienti che oggi non rispondono all’immunoterapia.

Solo nel 2017 al Cio saranno accolti oltre 3mila pazienti, ed il 75% di quelli in terapia verrà inserito in sudi clinici, e l’arruolamemto dei malati oncologici terminerà nella primavera 2018. Attualmente sono attive presso il Cio circa 40 sperimentazioni di immunoterapia su tumori diversi, in vari stadi di sviluppo, dalla Fase I alla Fase III, e proprio l’epigenetica è alla base dello studio NIBIT- M4, una ricerca disegnata per valutare per la prima volta la combinazione con un farmaco Immunooncologico, l’anticorpo monoclonale ipilimumab, con una molecola epigenetica, la guade- citabina, che agisce sul Dna delle cellule malate, provocando modificazioni chimiche, nel trattamento del melanoma metastatico. Il farmaco epigenetico in poche parole, “smaschera” alcune caratteristiche immunologiche delle cellule tumorali, che diventano così visibili, riconoscibili e aggredibili da parte del sistema immunitario.
Il Cio di Siena promette in pratica di avere un unico fine: poter arrivare in tempi brevi a trattare con l’immunoterapia una percentuale sempre più alta di pazienti, migliorandone non solo la sopravvivenza a lungo termine, e la qualità di vita, ma portarli vicino a quella che domani si potrebbe chiamare guarigione dal cancro.

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