Scoperto il gene che aumenta il rischio di sclerosi multipla e Lupus: cosa afferma la ricerca

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All’origine del rischio di sviluppare la sclerosi multipla e il lupus eritematoso sistemico, ovvero malattie autoimmuni a carico rispettivamente della mielina del sistema nervoso centrale e di pelle, reni e altri organi, pare vi sia una particolare forma di Tnfsf13B, ovvero un gene che presiede alla sintesi di una proteina con importanti funzioni immunologiche ovvero la citosina Baff. E’ questo quanto dichiarato da un gruppo internazionale di ricercatori cofinanziato dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla e coordinato da Francesco Cucca, ovvero il direttore dell’istituto di ricerca genetica e biomedica del Consiglio Nazionale delle Ricerche nonché professore di genetica medica dell’Università di Sassari.

Secondo quanto riferito dallo stesso, la sclerosi multipla ed il lupus eritematoso sistemico altro non sono che malattie multifattoriali in cui il processo autoimmune è determinato dall’ azione congiunta di diversi fattori genetici ed ambientali; più le cause di questo processo sono conosciute, più è facile capire i meccanismi biologici alla base e dunque di identificare quelli che possono essere i bersagli terapeutici, creando in questo modo anche le premesse per capire a quali individui debbano essere somministrati dei farmaci specifici. “Abbiamo individuato il gene che innesca il processo che sta alla base della malattia. Per la prima volta dimostriamo inequivocabilmente, con uno studio genetico, il ruolo di una determinata proteina nello sviluppo della patologia. Sia per quanto riguarda la sclerosi multipla, ma anche un’altra malattia come il lupus”, spiega il professor Francesco Cucca.

La ricerca di cui abbiamo parlato ho avuto una durata di circa 6 anni ed il risultato, che è stato diffuso proprio in questi giorni, è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine. A parlare del risultato di questa ricerca molto importante è stato proprio il professor Cucca, il quale ha dichiarato che comunque il gruppo di ricercatori è andato avanti ed ha condotto ulteriori esperimenti nel corso di questi anni. “L’importanza di questo studio, comunque, sta nel fatto che siamo riusciti a dimostrare il rapporto di causa-effetto.Detto in altre parole, abbiamo spiegato tutto quello che avviene prima dell’insorgere delle due malattie in questione, partendo da una specifica sequenza di Dna. Diciamo che non era mai stata spiegata la filiera completa delle patologie”, ha aggiunto ancora il professor Cucca.

I ricercatori nello specifico si sono basati sul sequenziamento dell’intero genoma in migliaia di individui, sia sani che malati, il quale è stato abbinato ad una caratterizzazione ultra dettagliata dei lori profili immunologici. La variante causale del TNFSF13B produce un RNA messaggero più corto, che sfugge alla degradazione da parte dei micro-RNA e che determina un aumento dei livelli di BAFF. Questo non fa altro che provocare a sua volta una up regulation dell’immunità umorale e risulta associato ad un aumentato rischio di sclerosi multipla o di Les. Posta l’importanza di questa ricerca, sarà compito di studi futuri valutare se la variante patologica di TNFSF13B , può essere utilizzata per stratificare i pazienti destinati a ricevere una determinata terapia.

Perché si chiama lupus? L’origine della denominazione “lupus” è incerta. La parola “lupus” fu utilizzata per numerosi secoli per indicare malattie della pelle a carattere ulcerativo che nel tempo portavano alla formazione di cicatrici simili a quelle prodotte dal morso del lupo. Successivamente il termine fu associato all’aggettivo “eritematoso” per descrivere il colore rossastro delle manifestazioni cutanee e per distinguerlo da altre malattie dermatologiche ed infine venne aggiunto anche l’aggettivo “sistemico” per indicare quelle forme di malattia in cui oltre alle manifestazioni cutanee erano presenti anche manifestazioni a carico di altri organi. Al giorno d’oggi si classificano come “lupus eritematoso sistemico” (LES) anche le forme cliniche senza impegno cutaneo.

Chi è colpito da lupus? Attualmente si ritiene che vi sia un paziente affetto da LES ogni 5.000 abitanti. Secondo questa stima in Italia vi sarebbero 11.000 pazienti affetti da questa malattia.Colpisce le donne con una frequenza 10 volte maggiore rispetto agli uomini. Nelle donne, inoltre, l’esordio della malattia è più frequente nell’età fertile, mentre nell’uomo la frequenza è simile nelle varie fasce d’età.

Qual è la causa della malattia? La causa precisa della malattia non è a tutt’oggi nota. Si ritiene comunque che intervengano più fattori contemporaneamente o in successione. Si tratta verosimilmente di fattori presenti nell’ambiente come microorganismi, in particolare certi tipi di virus, o sostanze tossiche tra cui alcuni tipi di farmaci. Va subito chiarito che non si tratta di una malattia infettiva e pertanto non è trasmissibile per contatto tra persona e persona (di qualsiasi tipo esso sia). Probabilmente però non è sufficiente che una persona incontri il microorganismo o la sostanza tossica perché si sviluppi la malattia; è infatti indispensabile che la persona sia geneticamente predisposta.

Che cos’è la predisposizione genetica per il lupus? Si tratta della predisposizione ad ammalarsi di lupus. Questo concetto non coincide con quello di malattia ereditaria. Infatti, mentre nelle malattie ereditarie i genitori trasmettono ai figli la malattia, nel lupus si eredita solamente la predisposizione ad ammalare. La questione è piuttosto complessa, cercando di semplificarla potremmo dire che nel caso del lupus si ereditano alcuni geni specifici che regolano la risposta immunitaria. Ricordo che per risposta immunitaria si intende tutta quella serie di fenomeni che portano alla formazione di anticorpi. Queste sostanze vengono prodotte quando il sistema immunitario dell’uomo viene a contatto con una sostanza estranea all’organismo (virus, batteri o altro). Le persone che possiedono nel loro patrimonio genetico i geni che conferiscono la predisposizione alla malattia hanno la tendenza a sviluppare, in determinate circostanze e per effetto di stimoli ancora sconosciuti, risposte immunitarie anomale, cioè sbagliate, con produzione di autoanticorpi.

Cosa sono gli autoanticorpi? Gli autoanticorpi sono anticorpi che, anzichè essere diretti contro sostanze estranee, sono diretti contro costituenti propri dell’organismo stesso. Si conoscono diversi tipi di autoanticorpi: quelli più caratteristici del lupus sono gli anticorpi antinucleo. Ne esistono di diversi tipi e nel lupus si trovano frequentemente gli anticorpi anti-DNA nativo, antiSm, anti-nRNP ed anti-Ro/SSA. Il meccanismo con cui questi anticorpi determinano il danno nei tessuti non è ancora chiarito del tutto. È noto invece che nei tessuti colpiti dalla “autoaggressione” si sviluppa un processo infiammatorio cronico che è, in ultima analisi, il responsabile delle manifestazioni cliniche della malattia. Oltre agli anticorpi antinucleo nel lupus sono importanti gli anticorpi diretti contro le cellule del sangue che sono gli anticorpi anti-globuli rossi, anti-globuli bianchi, anti-linfociti ed anti-piastrine. Questi anticorpi distruggendo le cellule bersaglio provocano alcune delle manifestazioni cliniche del LES. Gli anticorpi antifosfolipidi (anticardiolipina e lupus anticoagulant) sono un altro gruppo di autoanticorpi, scoperti di recente, e riscontrabili frequentemente nei pazienti affetti da LES. Anche se con meccanismo non completamente noto, essi attiverebbero la coagulazione del sangue all’interno dei vasi con formazione di trombosi arteriose e venose.

Che manifestazioni può dare il lupus? Il lupus è una malattia che, come poche altre, può dare manifestazioni a carico di qualsiasi organo o apparato. Questa affermazione va però interpretata in modo corretto. Infatti, anche se effettivamente il LES può dare numerosi quadri clinici, vi sono alcune manifestazioni che per frequenza e/o importanza vanno considerate particolarmente caratteristiche della malattia. Tra queste vi sono le manifestazioni cutanee, l’artrite, le sierositi (pleurite e pericardite), le alterazioni renali e per finire le alterazioni ematologiche. In Figura 3 è riportata la loro frequenza in una casistica personale di 338 pazienti. Queste ed altre manifestazioni della malattia saranno trattate in dettaglio nei vari capitoli di questo libro. Le manifestazioni cutanee comprendono il tipico eritema a farfalla, il lupus subacuto e quello cronico o discoide. Va poi ricordata la fotosensibilità, molto frequente nei pazienti affetti da questa malattia, come è dimostrato dal fatto che in molti di essi l’esordio della malattia o una sua riacutizzazione sono precedute dall’esposizione solare. La fotosensibilità può manifestarsi con gli eritemi tipici della malattia (a farfalla, subacuto, cronico), con eritemi diffusi del tutto aspecifici o con febbre, artralgie o altre manifestazioni. La questione, tuttavia, è molto complessa e verrà trattata.

L’artrite è forse la manifestazione più frequente della malattia. Quasi tutti i pazienti lamentano dolori accompagnati da gonfiore e rigidità delle articolazioni con incapacità o difficoltà a compiere i movimenti. Possono essere colpite tutte le articolazioni, ma più spesso sono interessate le piccole articolazioni delle mani, i polsi, le ginocchia, le caviglie ed i piedi. Solo in una piccola percentuale dei pazienti si verificano deformità articolari (sindrome di Jaccoud) che, come vedremo più avanti, sono diverse da quelle che si possono osservare nell’artrite reumatoide. La pleura ed il pericardio sono membrane che avvolgono rispettivamente il polmone ed il cuore. Con i termini di pleurite e pericardite s’intende l’infiammazione di queste due membrane, che si può manifestare con dolore al torace e talvolta con difficoltà a respirare. A differenza delle manifestazioni che abbiamo fino a qui descritto e che sono caratterizzate dall’infiammazione dei tessuti colpiti, le alterazioni del sangue sono dovute all’azione di autoanticorpi diretti contro le cellule sanguigne. Gli anticorpi anti-globuli rossi determinano anemia che può manifestarsi con pallore cutaneo, astenia e, talvolta, palpitazioni. Gli anticorpi anti-globuli bianchi ed anti-piastrine determinano rispettivamente una diminuzione dei globuli bianchi/linfociti e/o delle piastrine circolanti definiti come leucopenia/linfopenia e piastrinopenia. Se tali alterazioni sono rilevanti possono dare delle manifestazioni cliniche: la leucopenia può portare ad un’aumentata suscettibilità alle infezioni mentre la piastrinopenia a facili sanguinamenti. L’ infiammazione dei reni (glomerulonefrite) è riscontrabile nel 50% dei casi circa. Molto spesso tale quadro si manifesta con alterazioni urinarie come la proteinuria e/o l’ematuria (perdita di proteine e/o di globuli rossi con le urine); vi possono essere talvolta manifestazioni cliniche quali stanchezza, perdita di appetito, gonfiore alle caviglie e/o alle gambe, mal di testa e aumento della pressione arteriosa. Esistono vari tipi di infiammazione renale, più o meno gravi. Purtroppo le alterazioni urinarie e le manifestazioni cliniche sono più o meno uguali in tutti i casi di infiammazione renale e non consentono quindi di distinguere un tipo di infiammazione dall’altro. Pertanto, nei casi in cui compare la glomerulonefrite è molto utile eseguire la biopsia renale. Si tratta di un esame semplice e privo di rischi importanti che si esegue in anestesia locale e sotto guida ecografica. Si effettua pungendo la parete toracica e il rene sottostante con un ago speciale che consente il prelievo di un piccolo frammento di tessuto renale. Questo viene poi analizzato al microscopio e attraverso tale analisi è possibile riconoscere il tipo e l’entità dell’infiammazione renale. È molto importante poter distinguere una forma dall’altra perché ognuna richiede una terapia diversa. L’interessamento neurologico è, per lo meno nelle sue espressioni più severe, piuttosto raro. I quadri più caratteristici del lupus sono la sindrome cerebrale organica e l’epilessia. La sindrome cerebrale organica è caratterizzata da disturbi psichici che si manifestano in forma graduale o improvvisa e consistono nella perdita di memoria e di altre funzioni intellettive. Si tratta di un quadro grave che però può risolversi completamente se curato in modo corretto. L’epilessia è più frequente del quadro precedente e può manifestarsi in forma di assenza (periodi della durata di numerosi secondi in cui l’individuo rimane con lo sguardo fisso nel vuoto e che poi non ricorda) o in forma di scosse muscolari, accompagnate o meno da perdita di coscienza. Dobbiamo però ricordare che l’epilessia è una manifestazione che non si osserva solo in corso di lupus, ma si riscontra anche in altre malattie o come quadro isolato. Tutte queste forme sono clinicamente indistinguibili. Pertanto, nei casi in cui l’epilessia ha preceduto l’esordio del lupus può non essere chiaro se tale disturbo debba o meno essere attribuito al LES. In linea generale dobbiamo considerare l’epilessia come quadro di lupus quando essa si manifesta nella fase di attività della malattia e quindi si accompagna ad altre manifestazioni cliniche ed alterazioni bioumorali. Quando invece essa precede di anni l’esordio della malattia è più probabile che debba essere inquadrata come una forma primitiva o comunque non legata al LES. La possibilità che i farmaci antiepilettici possano indurre il LES o il cosiddetto lupus da farmaci (forma lieve di lupus che si risolve con la sospensione del farmaco incriminato) complica ulteriormente la questione, che deve comunque essere tenuta in attenta considerazione. Il quadro clinico del LES è quindi estremamente vario: accanto a forme lievi o non ben definite vi sono forme severe. È importante però sottolineare come i casi severi siano poco frequenti rispetto alle forme meno impegnative .

SCLEROSI MULTIPLA

La sclerosi multipla colpisce il sistema nervoso centrale. Nel mondo si contano oltre 2,5 milioni di persone con SM, di cui 400.000 in Europa e circa 62.000 in Italia. La distribuzione della malattia non è uniforme: è più diffusa nelle zone lontane dall’Equatore a clima temperato, in particolare Nord Europa, Stati Uniti, Nuova Zelanda e Australia del Sud. La prevalenza della malattia al contrario sembra avere una progressiva riduzione con l’avvicinarsi all’Equatore. La SM può esordire a ogni età della vita, ma è diagnosticata per lo più tra i 20 e i 40 anni e nelle donne, che risultano colpite in numero doppio rispetto agli uomini. Per frequenza, nel giovane adulto è la seconda malattia neurologica e la prima di tipo infiammatorio cronico. La causa o meglio le cause sono ancora in parte sconosciute, tuttavia la ricerca ha fatto grandi passi in avanti nel chiarire il modo con cui la malattia agisce, permettendo di arrivare a una diagnosi e a un trattamento precoce che consentono alle persone con SM di mantenere una buona qualità di vita per molti anni. La SM è complessa e imprevedibile, ma non riduce l’aspettativa di vita, che per le persone ammalate è comunque paragonabile a quella della popolazione generale.

Il sistema nervoso centrale L’encefalo e il midollo spinale costituiscono il sistema nervoso centrale. L’encefalo è composto da cervello (da cui originano i nervi cranici, tra cui i nervi ottici), cervelletto e tronco encefalico. Attraverso il sistema nervoso periferico, una rete di comunicazione molto complessa e diffusa in tutti gli organi, il cervello invia impulsi nervosi al corpo, presiedendo così al controllo delle attività di tipo volontario (funzione motoria) e involontario (motilità dei visceri). In direzione opposta, i segnali trasmessi dagli organi di senso (funzione sensitiva) permettono di percepire l’ambiente esterno (per esempio vedere le immagini o udire i suoni) e interno (per esempio percepire la sete o la necessità di urinare). La trasmissione degli impulsi nervosi è quindi bidirezionale.

La mielina Il sistema nervoso centrale è costituito principalmente da particolari cellule, i neuroni, e da fasci di fibre nervose (assoni), che comunicano tra loro formando una rete complessa. La loro funzione è condurre le informazioni in entrata e in uscita dal sistema nervoso centrale, sotto forma di impulsi elettrici. I dendriti sono invece le fibre che si ramificano a partire dal neurone e che gli permettono di ricevere i segnali nervosi dalla periferia o da altri neuroni. La maggior parte dei neuroni presenta un numero molto alto di dendriti che veicolano quindi moltissimi impulsi provenienti da altri neuroni o prodotti da stimoli ambientali. Gli assoni sono circondati e protetti dalla guaina mielinica: la mielina è un rivestimento grasso prodotto da particolari cellule del sistema nervoso centrale chiamate oligodendrociti. La mielina, che funziona da isolante, facilita e rende estremamente veloce la conduzione degli impulsi nervosi, proprio come il rivestimento dei cavi elettrici. La distribuzione della guaina mielinica sulle fibre nervose non è uniforme ma presenta dei punti di interruzione, definiti nodi di Ranvier, in corrispondenza dei quali si ha l’effettivo passaggio dell’impulso nervoso, che “salta” da un nodo a quello successivo a una velocità che può raggiungere i 400 km/ora.

Come tutte le sostanze grasse, la mielina ha una consistenza gelatinosa e un colore biancastro; pertanto, le zone del sistema nervoso centrale più ricche di mielina sono definite sostanza bianca, le zone più povere – per esempio la corteccia cerebrale costituita dai corpi cellulari – sostanza grigia. Nel sistema nervoso centrale sono presenti, oltre ai neuroni, altre cellule che svolgono importanti funzioni.

Il danno alla mielina Nella sclerosi multipla si verificano un danno e una perdita di mielina in più aree (da cui il nome «multipla») del sistema nervoso centrale. Queste aree di perdita di mielina (o «demielinizzazione») sono di grandezza variabile e prendono il nome di placche. Le placche possono evolvere da una fase infiammatoria iniziale a una fase cronica, in cui assumono caratteristiche simili a cicatrici (da cui il nome «sclerosi»). Gli assoni che attraversano le aree in cui vi è infiammazione e perdita di mielina possono risultare danneggiati o interrotti, talvolta in modo grave e irreversibile.Fortunatamente, il sistema nervoso centrale ha la capacità di riformare la mielina distrutta in corrispondenza delle placche, anche se la riparazione può avvenire in modo incompleto. I sintomi della SM I sintomi della SM sono dovuti all’interruzione nella conduzione o alla desincronizzazione (alterato funzionamento) degli impulsi nervosi in corrispondenza delle aree di perdita di mielina e di danno dell’assone. L’intensità dei sintomi dipende da quanto è estesa l’area di perdita di mielina e da quanto è grave il danno degli assoni, mentre la tipologia dipende dalla sede. I sintomi potranno manifestarsi, ad esempio, come un repentino calo visivo o sdoppiamento della vista, oppure in una debolezza o vera e propria mancanza di forza a un arto o ancora sotto forma di sensazioni anomale come punture di spillo in una zona del corpo. La durata dei sintomi dipende dal tempo impiegato dal sistema nervoso centrale per eliminare l’infiammazione (giorni) e riformare la mielina (da settimane a mesi), e dal grado di riparazione che il sistema nervoso riesce ad attuare.

Una riparazione completa del danno si verifica in circa il 10% dei casi. Questo processo di ripristino è molto dinamico e può svolgersi, talvolta, nell’arco di parecchi mesi. Nel restante 90%, l’esito più frequente è una lesione limitata alla guaina mielinica, mentre in un terzo dei casi il danno interessa significativamente anche l’assone (fibra nervosa). Le cause della SM La ricerca delle cause e dei meccanismi che scatenano la SM è ancora in corso. Alla base della perdita di mielina c’è un’alterazione nella risposta del sistema immunitario che, in condizioni normali, ha il compito di difendere l’organismo da agenti esterni, principalmente virus e batteri.

Il sistema immunitario esercita questo controllo attraverso linfociti, macrofagi e altre cellule che circolano nel sangue e che, in caso di necessità, attaccano e distruggono i microrganismi estranei, sia direttamente sia attraverso la liberazione di anticorpi e altre sostanze chimiche. Nella SM il sistema immunitario attacca i componenti del sistema nervoso centrale scambiandoli per agenti estranei. Questo meccanismo di danno si definisce «autoimmune» o, più in generale, «disimmune». Uno dei principali bersagli della risposta immunitaria alterata è la “proteina basica della mielina” che, come dice il nome, è uno dei costituenti della mielina stessa. Le cellule del sistema immunitario attraversano le pareti dei vasi sanguigni, superando la barriera emato-encefalica, e penetrano nel sistema nervoso centrale causando infiammazione e perdita di mielina. La barriera emato-encefalica è una rete di capillari che divide la circolazione sanguigna del cervello dal resto del torrente circolatorio, impedendo così alla maggior parte delle sostanze e delle cellule di entrare nel sistema nervoso centrale.

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