Super batterio shock: “Anche semplici infezioni possono costare la vita”

L’allarme viene dall‘American Society for Microbilogy: i ricercatori hanno isolato un batterio che contiene un gene chiamato Mcr-1. Tale batterio risulta resistente a tutti gli antibiotici anche alla colistina, che è il farmaco in ultima istanza che si utilizza contro i batteri multi-resistenti quando tutti gli altri hanno fallito. Insomma dato che tale batterio è resistente anche alla Colistina, lo scenario ipotizzato dai ricercatori è molto simile a quella che si potrebbe definire una vera e propria Apocalisse antibiotica: se non si trovano farmaci in grado di combattere questi batteri, anche quella che oggi consideriamo una banale infezione potrebbe rivelarsi fatale. D’altronde la stessa Colistina si utilizza in modo massivo negli allevamenti di pesci e animali propro per contenere le infezioni derivanti dai batteri multi-resitenti. Pertanto si ottiene l’effetto opposto col risultato finale che questi batteri risultano ulteriormente rafforzati. Come riporta il The Guardian, così si è espresso il  professore Sally Davies, chief medical officer per l’Inghilterra: “Il mondo sta affrontando un’apocalisse antibiotica. A meno che non venga intrapresa alcuna azione per fermare le pratiche che hanno permesso la resistenza antimicrobica a diffondersi e vengano scoperti nuovi modi per sviluppare nuovi tipi di antibiotici, potremmo tornare ai giorni in cui le operazioni di routine potrebbero non bastare e le ferite semplici o le infezioni potrebbero costituire reali minacce per la vita”.

Il problema vero è che questo gene è resistente alla Colistina, l’antibiotico che era rimasta l’unica arma a disposizione dei medici dopo che la diffusione globale di batteri multi-resistenti sta rendendo inutili gran parte degli antibiotici normalmente in uso. Quello che sta spaventando l’ambiente medico internazionale è l’eventualità che in un prossimo futuro banali infezioni o interventi chirurgici di routine come quello di appendicite possano mettere a rischio la vita dei pazienti. Ipotesi non remota. Addirittura il pezzo de La Stampascrive che “forse la medicina tornerà ai tempi che hanno preceduto l’invenzione della penicillina da parte di Alexander Fleming nel 1928, quando si moriva per un’ influenza o per una leggera ferita infetta”.

Uno scenario poco rassicurante, dunque. Il governo del Regno Unito, Onu, Wellcome Trust e gli esecutivi di altri paesi hanno organizzato questa settimana a Berlino una conferenza per discutere del problema. L’obbiettivo è quello di spingere le case farmaceutiche ad accelerare la ricerca in modo da trovare presto una soluzione.

Si osserva che negli ultimi decenni gli antibiotici sono stati usati in modo così massiccio (ed esagerato) da avere favorito la creazione di batteri estremamente resistenti, che i medicinali non riescono più a combattere. La Colistina, un antibiotico nato 60 anni fa, era in disuso anche a causa dei pesanti effetti collaterali sui reni. Nonostante le complicanze che crea, il farmaco era di nuovo considerato l’unica arma in numerosi trattamenti di batteri multi-resistenti. La diffusione dell’ Mcr-1 rende ora inutile anche quest’ ultima che veniva considerata l’ultima spiaggia.

Il pericolo che un battere sia resistente agli antibiotici apre scenari agghiaccianti, perché mette a rischio molte procedure mediche: i trapianti diventeranno impossibili, le infezioni saranno molto più frequenti, gli interventi gastrointestinali saranno a rischio, mentre anche la chemioterapia e i tagli cesarei dipendono dagli antibiotici. “Il pericolo più grande per l’ umanità in anni recenti”, dicono gli scienziati. Cosa abbastanza evidente.  Sir Jim O’ Neil, che parlerà al convegno di Berlino, attribuisce tutta la colpa ai medici, “che dovrebbero smetterla di prescrivere antibiotici quando non è necessario, come purtroppo si fa dagli anni 50”.

Tanta responsabilità, dati alla mano, viene attribuita agli allevamenti di bestiame e di pesci, nei quali antibiotici come la Colistina sono pesantemente usati per incrementare la produzione e i guadagni.

Definizione di resistenza e dati documentari

La resistenza agli antibiotici, per la quale esistono documentazioni di preesistenza all’impiego degli antimicrobici , può esser considerata come la capacità dei microrganismi di alcune specie di sopravvivere, o anche moltiplicarsi, in presenza di concentrazioni di antimicrobici di regola sufficienti per inibire o uccidere microrganismi della stessa specie.
La resistenza agli antimicrobici, riconosciuta in clinica negli anni ‘50 (penicillina e stafilococchi; sulfamidici e gonococchi), è un fenomeno che si è andato accentuando nell’ultimo decennio ed investe l’intera popolazione rappresentando un problema globale prioritario di salute pubblica, che riguarda Paesi sviluppati ed in via di sviluppo, con pesanti risvolti economici.
Germi responsabili di infezioni anche assai gravi e pericolose per la vita, quali Pseudomonas, Klebsiella, Acinobacter baumanii ed altri Gram-negativi, entero- cocchi, stafilococchi, pneumococchi, hanno frequentemente raggiunto in diversi ambienti un tale grado di multiresistenza da diventare intrattabili anche con i più recenti antimicrobici .

Problemi di primo piano sono posti dagli enterococcchi resistenti alla vancomicina (VRE), dagli stafilococchi meticillino-resistenti (MRSA), dai bacilli Gram-negativi che elaborano B- lattamasi ad ampio spettro, da pneumococchi penicilli- no- ed eritromicino-resistenti, senza parlare delle serie preoccupazioni connesse alla multiresistenza del Mycobacterium tuberculosis.
Lo sviluppo di resistenza è stato molto veloce negli ultimi anni; in ospedali statunitensi, la percentuale di VRE è salita da 0,3% nel 1989 a valori tra 4,9 e 10% nel 1993 (segnalazioni di 9,1% nel 1994) e nelle unità di terapia intensiva dallo 0,4% (nel 1989) al 13,6% nel 1993 ; in grossi ospedali universitari statunitensi, la percentuale di MRSA tra ceppi di Staph. aureus è salita dall’8% nel 1986 al 40% nel 1992; in New York City la percentuale è del 50%; dati ottenuti da 17 Paesi europei danno recentemente un valore di circa il 60% . Pericoloso, anche se non quantificato, si profila il passaggio della resistenza alla vancomicina da enterococ- chi (VRE) a stafilococchi, per il largo impiego dell’antibiotico in pazienti con infezioni da MRSA .

Relativamente a microrganismi responsabili di infezioni da comunità, la percentuale di Strep. pneumoniae multire- sistenti è salita dal 3,6% nel 1987 al 14,5% nel 1994 ed al 23,6% (da aggiungere un altro 14,1% con ridotta sensibilità) nel 1995 ; dati più recenti danno la resistenza a circa il 46%. Si tenga presente che negli USA (~250 milioni di abitanti) lo Strep. pneumoniae è responsabile di 7.000.000 di casi di otite media, 500.000 casi di polmonite, 50.000 casi di sepsi, 3.000 casi di meningite all’anno, un numero imprecisato di bronchiti, endocarditi ed artrite settica .
Fra le infezioni una volta sensibili ed ora resistenti agli antibiotici vanno ancora segnalate dissenteria da Shigella dysenteriae multiresistente, tifo da Salmonella typhi multiresistente, gonorrea da Neisseria gonor- rhoeae resistente a penicilline e tetracicline .

Come i batteri divengono resistenti
Come è noto, i batteri diventano resistenti in vario modo: alcuni ereditano geni di resistenza; altri li acquisiscono a seguito di mutazioni spontanee o come rafforzamento di un carattere genetico preesistente. Altri (ad es., stafilococchi) acquisiscono il gene della resistenza agli antimicrobici da una cellula batterica vicina (es. enterococchi) per mezzo di plasmidi, sottili anelli di DNA che veicolano geni da una cellula batterica ad un’altra. La resistenza può essere anche trasferita da virus capaci di captare un gene di resistenza da un batterio ed inocularlo in un altro. Infine, quando batteri morti si disintegrano, altri possono acquisire il materiale genetico conferente resistenza appena reso disponibile .

La resistenza: un fenomeno di ecologia genetica globale
È oggi dato ben acquisito che il trasferimento di geni batterici di resistenza si verifica in tutta la biosfera, specialmente in siti ricchi di nutrienti come sistemi acquatici, sedimenti, suoli, aree vicine a radici delle piante, e nel liquame dei sistemi di trattamento biologico dei rifiuti . Batteri resistenti sono stati identificati in tutti questi siti. La resistenza può anche diffondersi da piante o vegetali trattati con antimicrobici o fertilizzati con concimi contenenti residui animali o umani. Si pensi che con un’insalata di pomodori, lattuga e cocomero vengono ingeriti all’incirca 109 batteri !
Pertanto, la resistenza dovrebbe essere considerata come un fenomeno di ecologia genetica globale. Gli antimicrobici, i batteri ed i geni che codificano per la resistenza sono fattori comuni tra i quattro compartimenti ecologici (uomo, animali, piante e acque al suolo). I geni si muovono tra i batteri in ciascun compartimento ed i batteri possono muoversi tra i compartimenti.

Il momento unitario della resistenza
Pur nella sua globalità trasversale, la selezione di microrganismi resistenti e quindi la resistenza agli antimicrobici ha un suo fondamentale momento unitario: l’uso di antimicrobici su larga scala nell’uomo e negli animali. Per una valutazione quantitativa del problema si tenga presente che negli USA sono prodotte circa 23.000 tonnellate di antibiotici all’anno (15.700 tonnellate nel 1980), la metà per impiego terapeutico nell’uomo (solo per la metà ritenuto appropriato) e l’altra metà per la promozione della crescita di animali e per il trattamento con aerosol di alberi da frutto. Su 10.493 tonnellate di antibiotici consumati in Europa nel 1997, circa il 52% è stato utilizzato per uso umano, il 33% in medicina veterinaria ed il 15% come additivo per la produzione animale.

I momenti di acquisizione della resistenza
Analizzando i grandi settori di utilizzo indicati si rileva che, prescindendo dall’impiego terapeutico (giustificato o meno) in molteplici affezioni ad eziologia batterica dell’uomo, altri due momenti sono essenziali nella determinazione della resistenza agli antimicrobici: il trattamento su larga scala con questi di animali destinati ad entrare nella catena alimentare umana, con il diretto trasferimento di patogeni all’uomo, la possibilità di diffusione di determinanti della resistenza tra patogeni animali ed umani, e l’impiego di taluni antimicrobici come promotori della crescita della produzione animale, capaci di interessare la flora intestinale e la digeribilità del materiale edibile. I due momenti detti spesso si confondono perché, nell’intento di evitare infezioni a rapida diffusione in allevamenti intensivi con un gran numero di giovani animali ristretti in aree limitate, piuttosto che migliorare le condizioni igieniche di allevamento si procede ad impiego massiccio di antimicrobici che esercitano una pressione di selezione per lo sviluppo di patogeni resistenti e batteri commensali.

Batteri resistenti ad antimicrobici possono esser presenti nel tratto gastrointestinale di una gran parte di animali destinati all’alimentazione. Poiché è difficile prevenire la contaminazione di carcasse durante la macellazione e le successive tappe, batteri resistenti derivati dal tratto intestinale di animali produttori di alimenti possono essere trasmessi all’uomo attraverso questi ultimi. Ad es., gli enterococchi negli animali da allevamento portano geni di resistenza ad antibatterici usati in medicina umana, ed il potenziale impatto di questo pool di geni di resistenza sulla salute umana ha causato di recente molti problemi. È interessante rilevare che l’emergenza e la diffusione di resistenza ad antimicrobici, ad es. Salmonella e Campylo- bacter, resistenti ai fluorochinoloni negli allevamenti, è un fenomeno che va di pari passo con i medesimi fenomeni rilevati negli ospedali, e antimicrobici simili sono utilizzati in ambedue gli ambienti.

L’uso veterinario di antimicrobici può costituire un pericolo per la salute umana, ma l’impatto della resistenza tra i batteri zoonotici ed il rischio di trasferimento di determinanti della resistenza fra batteri animali resistenti e patogeni umani resta ancora un pericolo non quantificato. Situazioni di resistenza pericolose si sono verificate per impiego di antibiotici ai fini di controllare la crescita batterica e fungina in orticoltura: ad es. Burkhol- deria cepacia, usata per le sue proprietà antifungine per il trattamento delle discariche, per l’aumento di raccolti e per impedire il deterioramento di frutta e vegetali, può esser responsabile, come patogeno, di gravi infezioni in pazienti con fibrosi cistica ed essere resistente a tutti gli antibiotici.

Per la protezione di verdure e alberi da frutto, in alcune aree, ai convenzionali pesticidi chimici (vietati in Italia dal 1971) si preferisce l’uso di antimicrobici che agiscono su microrganismi simili a pericolosi patogeni umani, come Pseudomonas e Bur- kholderia; nel nostro Paese, comunque, non sussistono problemi di trasferimento della resistenza legati all’utilizzo di tali antimicrobici. Invece, è vivo al presente il dibattito circa il possibile impatto sulla salute dell’uomo di organismi geneticamente modificati utilizzati come alimenti per l’uomo e per animali destinati alla catena alimentare umana. In realtà, un aumento della resistenza batterica non sembra possa derivare da tecniche di bioingegneria che permettano di ottenere organismi (piante e vegetali inclusi) geneticamente modificati (GMO, GMP) e nei quali sono incorporati indicatori per valutare se la modificazione genetica ha avuto successo. Questi indicatori sono rappresentati da geni di resistenza per gli antibiotici, ad es. marker di resistenza contro kanamicina e neomicina (npt II) e B-lattamasi per l’ampicillina (61a TEM1) ; la preoccupazione che ne è derivata è la possibilità di trasferimento, nell’intestino, di tali geni di resistenza dai GMO o GMP a microrganismi, con conseguenti possibili rischi per la salute dell’uomo.
Gli interrogativi che sono stati posti a riguardo (ed ai quali al presente è stata data risposta negativa) sono se l’enzima possa agire direttamente sugli antibiotici e se la resistenza possa essere trasferita a microrganismi da GMO o GMP.

L’eventuale trasferimento di geni da vegetali geneticamente modificati a microrganismi può in effetti solo verificarsi in tempi assai lunghi e deve esser considerato solo nei casi in cui l’antibiotico è somministrato per via orale e vi è una pressione di selezione. Antimicrobici escreti dall’uomo e dagli animali così largamente esposti ad essi, sfuggendo alla biotrasformazione, si ritrovano immodificati nelle acque di scolo e possono lentamente degradarsi, esercitando una continua pressione di selezione. Così, gli antimicrobici impiegati per la protezione delle piante possono riversarsi al suolo e passare nelle acque sotterranee, dove si possono selezionare batteri resistenti. Nell’ambiente la maggior parte dei geni di resistenza è ristretta a batteri Gram-negativi che spesso hanno geni derivati da plasmidi localizzati su trasposoni codificanti per enzimi modificatori degli aminoglicosidi.

La resistenza antimicrobica tra patogeni implicati in infezioni ospedaliere e acquisite in comunità è, come già rilevato, crescente e per molteplici motivi: sovraffollamento, aumento della popolazione anziana, mobilità della popolazione, uso aumentato ed inappropriato di antibiotici, disponibilità (in alcuni paesi) di antimicrobici come prodotti da banco, mancanza di aderenza al trattamento, minori risorse per l’educazione sanitaria e per il controllo di infezioni, riduzione dei mezzi a disposizione per la salute pubblica. Non è possibile al presente quantificare in modo scientifico l’importanza di tali fattori. In realtà, sebbene ospedale e comunità possano apparire come ambienti separati, vi è un considerevole potenziale di trasferimento di patogeni resistenti da e per entrambe le direzioni.

L’impatto della resistenza
La resistenza antimicrobica, che alcuni considerano una vera e propria azione sfavorevole dei farmaci antimicrobici da valutare in farmacovigilanza (5), ha un profondo impatto sulla salute della popolazione che deve esser considerato sotto diversi punti di vista:
a) il trattamento di infezioni;
b) la diffusione di infezioni;
c) l’impedimento di interventi terapeutici di rilievo;
d) il problema della resistenza nei paesi in via di sviluppo;
e) il controverso impegno dell’industria per nuovi antimicrobici;
f) i costi.

a) Il trattamento di infezioni
La resistenza antimicrobica aumenta la gravità e la durata di infezioni, sofferenze, periodi di ospedalizzazione, fallimenti di interventi chirurgici anche delicati, sequele (ad es. sordità per otite media da pneu- mococchi multiresistenti), e crea la necessità di indagini aggiuntive. Si tenga presente che, dato che i test di sensibilità antibatterica richiedono ore o giorni per la scelta di un antibiotico mirato, possono verificarsi, in caso di resistenza dell’organismo infettante ad una terapia antimicrobica generalmente accettata, serie conseguenze per mancata cura della malattia (caso di soggetti trattati con cloramfenicolo per infezioni da Salmonella typhi).

La possibile maggiore virulenza di ceppi batterici resistenti è un problema largamente dibattuto ; in ogni caso, morbilità e mortalità da malattie causate da microrganismi resistenti risultano aumentate per il ritardo o l’impossibilità di una terapia efficace per infezioni specifiche, ad es. da VRE, Mycobacterium tubercolosis o pneumococchi. In pazienti con meningiti da pneumococchi altamente resistenti o elaboratori di penicillinasi, la scarsa penetrazione di penicilline nel liquor rende impossibile raggiungere in questo le elevate concentrazioni necessarie (8-10 volte le concentrazioni minime battericide per il germe infettante non resistente) per una terapia efficace consentita dalla buona tollerabilità del farmaco, con necessità di ricorrere a più costosi antibiotici a largo spettro.

Il fenomeno dell’aumentata morbilità e mortalità è particolarmente rilevante nei paesi in via di sviluppo, in cui la maggioranza della popolazione non ha i mezzi per utilizzare antibiotici alternativi e facilmente somministrabili.
b) La diffusione di infezioni
Una delle conseguenze più importanti della resistenza antimicrobica è rappresentata da periodi più prolungati di infettività, con possibile aumento della diffusione dell’infezione da ceppi resistenti tra la popolazione, ospedaliera e non . Ciò si verifica soprattutto quando il trattamento di soggetti infetti o portatori è un’importante strategia per la prevenzione di ulteriori casi di malattia: si pensi alla diffusione, da parte di portatori di infezione tubercolare ovvero di gonorrea mul- tiresistenti, dei rispettivi microrganismi nell’ambiente.
Conseguenze sfavorevoli nel senso detto possono anche verificarsi quando soggetti portatori di microrganismi potenzialmente infettanti o colonizzanti ricevono l’antimicrobico cui questi microrganismi sono già resistenti. In tal caso l’antimicrobico può distruggere microrganismi competitivi a quelli resistenti, conferendogli una potente pressione di selezione con persistenza nell’ospite per più lungo periodo, maggiore possibilità di diffusione della malattia o anche comparsa di questa (situazioni del genere possono ad es. riguardare Salmonellae).
c) L ’impedimento di interventi terapeutici di rilievo
Un impatto particolarmente preoccupante della resistenza antibatterica deriva dal fatto che essa viene pesantemente, e negativamente, ad interferire – fino ad impedirli – con progressi terapeutici resi finora possibili proprio da un rilevante numero di antimicrobici efficaci . È il caso di lunghe e complicate procedure chirurgiche (ad es., in campo cardiologico) spesso eseguite in pazienti immunosoppressi, anziani o gravemente ammalati, trapianti d’organo, impiego di strumentazioni invasive complesse, chemioterapia antiblastica.
Questo aspetto potrebbe vanificare decenni di strepitosi successi della biomedicina.
d) Il problema della resistenza nei paesi in via di sviluppo
Nei paesi in via di sviluppo, la disponibilità e l’impiego di antibiotici sono scarsamente controllati.
Ciò ha portato ad un elevato grado di resistenza, soprattutto agli antibiotici più vecchi . Il fatto preoccupante è che questi paesi vengono ogni anno visitati da un elevato numero di turisti provenienti da ogni parte del mondo, il che implica una probabile globalizzazione dei geni di resistenza . Sono diversi i motivi per cui l’impatto della resistenza antimicrobica nei paesi in via di sviluppo è particolarmente devastante. L’aumentata morbilità e mortalità, associate alla resistenza batterica sono più difficili da controllare in questi paesi, dove i più recenti antibiotici alternativi sono assai costosi . Inoltre, molti di questi antibiotici vengono somministrati per via iniettiva, il che comporta spese addizionali per siringhe, attrezzature per l’infusione endovenosa, assistenza infermieristica, ecc.
e) Il controverso impegno dell’industria per nuovi antimicrobici
L’ultima nuova classe di farmaci antimicrobici, con un nuovo target, risale al lontano 1971. Nel contempo i clinici, nella universale tendenza all’impiego dell’ultimo antimicrobico posto sul mercato, anche se sostanzialmente poco differente da altri già esistenti, sono stati sempre largamente fiduciosi che l’immissione di nuovi farmaci attivi da parte dell’industria non finisse mai . In realtà negli anni ‘80 gli investimenti industriali per nuovi antimicrobici sono stati relativamente pochi. I motivi di questo interesse relativamente scarso possono essere identificati nel continuo aumento dei costi per la scoperta, sperimentazione e sviluppo di nuovi antimicrobici (calcolati da 100 a 350 milioni di dollari) , i tempi (6 – 7 anni almeno) per la commercializzazione e, successivamente, il pericolo di azioni sfavorevoli inattese e possibilità di insuccesso nel diffuso impiego clinico. La possibile e rapida insorgenza di resistenza, associata alla breve durata di vita di un nuovo farmaco molto costoso, ha rappresentato un disincentivo all’impegno dell’industria in questo settore, dovuto anche ad un insufficiente ritorno economico . E’ indubbio che oggi l’industria non è più al passo con la resistenza agli antimicrobici ed è questo un altro impatto negativo della resistenza antimicrobica stessa.
La situazione peraltro sembra stia mutando : la resistenza antimicrobica dilagante comincia a rappresentare una pressione di mercato e, d’altro canto, l’esplosione di informazioni derivanti dalla genetica batterica apre altre vie a farmaci con nuovi meccanismi di azione, eventualmente capaci di non dare resistenza, di revertirla ovvero ancora di potenziare antimicrobici divenuti poco o per nulla attivi. Si è tuttavia rilevato che anche il sequenziamento del genoma (raggiunto per il Mycobacterium tubercolosis) non significa trovare nel breve periodo farmaci attivi su di esso.
f) I costi
I costi derivanti dalla resistenza antimicrobica sono considerati assai elevati in rapporto ai prolungati tempi di ospedalizzazione, con conseguente riduzione del turnover dei pazienti, indagini di laboratorio addizionali, necessità di farmaci costosi alternativi, complicazioni e sequele invalidanti. Negli USA, i costi per una setticemia da VRE sono stati calcolati in
18.000 $/ospedalizzazione; in Europa, i costi per trattare un’infezione di microrganismi resistenti in terapia intensiva per una settimana ammontano a circa
12.000 $ (5).
Per risolvere l’infezione si adoperano abitualmente antimicrobici iniettivi fra i più potenti (imipenem e consimili, fluorochinoloni, cefalosporine di III e IV generazione, aminoglicosidi ed associazioni) il cui impiego comporta ulteriori costi per siringhe, linee per somministrazione endovenosa, personale infermieristico.
Nei paesi in via di sviluppo questi costi impediscono l’impiego, per infezioni da microrganismi multiresi- stenti, di pochi antimicrobici ancora efficaci, di regola iniettabili, costosi e non disponibili per la maggioranza della popolazione.
I costi precedentemente esposti sono considerati diretti. Costi indiretti di infezioni da microrganismi resistenti sono il tempo maggiore trascorso lontano dalla famiglia e l’eventuale riduzione o perdita di entrate economiche.
In terminologia economica, la resistenza antimicrobica è considerata una “esternalità” negativa nel trattamento delle infezioni, per le conseguenze sfavorevoli sull’intera società . Ciò significa che è improbabile che gli effetti dell’impiego di antimicrobici in termini di resistenza siano sentiti direttamente dal consumatore o dal fornitore del trattamento (che non hanno incentivi per ridurre l’uso di antimicrobici), ma si ripercuotono sul benessere globale della comunità.
E’ chiaro che l’esternalità non è associata di per sé con la produzione di antimicrobici, ma con il loro consumo (come parte della produzione di salute) ed è negativa perchè comporta azioni sfavorevoli per l’intera società. Il solo modo per combatterla è, al presente, una riduzione dell’impiego di antibiotici, perseguibile con varie strategie.

Si può contrastare la resistenza?
Tutti i problemi inerenti alla resistenza cui si è fatto cenno trovano un unico momento comune: l’entità del consumo di antimicrobici. Difatti l’uso esteso di antimicrobici nell’uomo e negli animali (e nei vegetali) è un fattore di primo piano nel determinare la selezione di microrganismi resistenti. Paesi con le più alte percentuali di resistenza antibatterica tra patogeni umani, e con il più elevato consumo pro capite di antibiotici , hanno documentato che vi è un livello critico di consumo di farmaci antimicrobici oltre il quale si scatena l’emergenza di resistenza.
Lo scopo fondamentale degli interventi che da oggi possono essere attuati è impedire che la resistenza agli antimicrobici divenga un problema di dimensioni ancora maggiori e conservare l’utilità degli antimicrobici oggi disponibili. Va inoltre tenuto presente che, nell’ultimo

decennio, non è stato introdotto alcun antibatterico con nuovo meccanismo d’azione, sebbene ve ne siano alcuni di recente o prossima commercializzazione per scopi selettivi in terapia, come everninomicine e ossazolidoni.
Bisognerebbe pertanto intraprendere azioni capaci di ridurre l’uso degli antimicrobici in tutti i settori di impiego: medicina umana e veterinaria, produzione animale e protezione di piante. La restrizione nell’uso degli antimicrobici esistenti in tutti gli attuali settori di applicazione dovrebbe portare al controllo ed al contenimento della resistenza.
L’uso di antimicrobici in produzione animale dovrebbe essere totalmente abbandonato e, comunque, al più presto sostituito con quello di composti che non abbiano alcuna possibile relazione con antimicrobici impiegati in medicina umana e veterinaria, per evitare il rischio di selezionare microrganismi con resistenza crociata ai farmaci usati per trattare le infezioni batteriche.
Le condizioni di stabulazione degli animali destinati all’alimentazione umana dovrebbero essere migliorate in modo da evitare il diffondersi di epidemie e il conseguente ricorso ad antimicrobici di impiego anche in medicina umana.
Gli antimicrobici usati in terapia e quelli che possono presentare resistenza, anche crociata, con questi non dovrebbero essere utilizzati in GMO. I geni marcatori di resistenza agli antimicrobici dovrebbero essere rimossi dai vegetali transgenici prima della commercializzazione.
Nell’uomo dovrebbe essere evitato l’uso di antimicrobici a largo spettro non necessari (ad es. nelle infezioni urinarie). Inoltre, l’uso di antimicrobici in molte infezioni dell’albero respiratorio non dovute a batteri può influenzare il decorso della malattia, eccetto in pazienti che abbiano o nei quali siano possibili superin- fezioni batteriche.
Ridotte permanenze ospedaliere, trattamento domiciliare (ove possibile) di pazienti con malattie serie o complicate, aumentato trasferimento ad ospedali per acuti ovvero a strutture per degenze prolungate, intensificazione degli schemi di pulizia e ricorso a stanze singole, sono tutti fattori che possono ridurre in assoluto l’insorgenza ed il trasferimento di resistenze in ospedale e nel rapporto ospedale-territorio.
Negli ospedali americani si tenta di tener separati pazienti con VRE o MRSAper evitare che, per scambio di materiale genetico, si passi da un ceppo di Staph. aureus a resistenza intermedia alla vancomicina ad un ceppo pienamente resistente a tale antibiotico .
È necessario poi cercare di ottimizzare l’approccio prescrittivo abituale degli antimicrobici. Ciò può esser ottenuto in diversi modi: nel medio periodo, migliorando e rendendo più sensibili e con risultati più rapidi possibili i test diagnostici per le malattie infettive, onde instaurare in tempi brevi una terapia con antimicrobici mirati; nel lungo periodo, rivisitando totalmente con inventiva gli schemi terapeutici finora adottati per i trattamenti con antimicrobici di malattie infettive, senza seguire soltanto quelli derivanti dai trial clinici finanziati dalle industrie produttrici per soddisfare le autorità regolatone.

Gli antibiotici, dalla scoperta della penicillina nel 1928, hanno permesso di salvare milioni di vite umane e sono stati indubbiamente uno dei mezzi terapeutici più efficaci della Medicina moderna. Una volta compreso che i batteri possono acquisire la capacità di produrre sostanze che uccidono o inibiscono la crescita di altri germi, l’isolamento in coltura e lo studio con mezzi idonei delle loro capacità di produrre antibiotici si tradusse negli anni ’5o—’6o in un’epoca d’oro per l’identificazione di nuovi farmaci, al punto che autorevoli esperti dell’epoca ritennero prossima la chiusura del capitolo delle malattie infettive. Esaurito questo filone di ricerca, i decenni successivi furono caratterizzati dalla scoperta, pur se in numero minore, di nuove molecole con attività antibatterica costruite in laboratorio.
Dagli anni ’90 si è però assistito ad un brusco arresto nella scoperta di nuovi prodotti. Le ragioni sono molteplici: è diventato oggettivamente più difficile scoprire nuovi antibiotici, i prezzi sono poco remunerativi per le ditte che investono in ricerche ad hoc, la disponibilità di nuovi vaccini restringe il loro campo d’impiego. Inoltre sono sempre più estese le campagne che suggeriscono di limitare l’impiego di antibiotici per il rischio di favorire la selezione di germi resistenti. È una situazione unica in chiave di marketing: più il prodotto è utilizzato e venduto, più estesa sarà, in un futuro prossimo, la sua inefficacia. Di fatto, tutti gli attori e le autorità istituzionali coinvolte auspicano che le ditte investano nella ricerca di nuovi farmaci antibatterici, dall’altro però gli stessi sottolineano che questi vanno usati con grande raziocinio e cautela, perché diversamente si accentuerà lo sviluppo di resistenze mirate che porteranno alla loro progressiva inutilità.

La natura della resistenza
Per definizione la resistenza ad un antibiotico si riferisce a batteri originariamente sensibili. Essa va inquadrata come un evento naturale derivante dalle numerose mutazioni geniche che caratterizzano la replicazione dei batteri. Lo comparsa di germi resistenti può prescindere dalla presenza (o impiego) di un determinato antibiotico. In animali preistorici rinvenuti fra i ghiacci dell’Alaska sono stati ad esempio trovati germi portatori di elementi in grado di conferire resistenza alla vancomi- cina. Se alcuni batteri sviluppano geni che conferiscono loro una determinata resistenza, ciò non equivale ad un vantaggio evolutivo se l’antibiotico è assente. Ma in sua presenza i batteri sensibili muoiono, mentre quelli resistenti sopravvivono e si moltiplicano; viene così a selezionarsi una popolazione di germi resistenti verso i quali l’antibiotico non sarà più efficace. Sta di fatto che l’uso di un antibiotico si accompagna, prima o poi, allo sviluppo di una popolazione resistente, è solo questione di tempo: da pochi anni, nella maggioranza dei casi, ad oltre una trentina, quelli per esempio che sono trascorsi prima di identificare germi resistenti alla vancomicina.
I meccanismi con cui i geni mutati creano resistenza sono molteplici: dall’inattivazione del farmaco attraverso la comparsa di enzimi specifici alla modifica della struttura batterica bersaglio dell’antibiotico, dalla variazione della membrana cellulare – che viene così ad ostacolare l’ingresso della molecola – all’attivazione di sistemi di pompa che ne determinano l’efflusso fuori dalla cellula. Anche le modalità con cui i geni responsabili della resistenza vengono trasmessi da un batterio all’altro sono molteplici. La trasformazione puo avvenire per passaggio del DNA alterato dal batterio donatore al ricevente; il processo di trasduzione vede come artefice un fago, che alberga al suo interno il gene responsabile della resistenza, che trasmetterà con l’infezione del nuovo ospite. La coniugazione fra batteri rende inoltre possibile il passaggio dal batterio resistente ad uno sensibile di trasposoni o plasmidi portatori dei geni mutati. Va ricordato che in tal modo si originano non solo batteri resistenti ad un determinato antibiotico, ma anche popolazioni di germi multi-resistenti, in quanto hanno acquisito più geni alterati. Il numero crescente di infezioni ospedaliere di difficile controllo o di forme tubercolari insensibili alla terapia tradizionale sostenute da batteri multiresistenti è ormai una drammatica realtà con cui dobbiamo confrontarci.

Pratica clinica e resistenza
Se l’impiego di un antibiotico viene di per sé a favorire la selezione di germi resistenti, il suo uso eccessivo o errato porterà ad un circolo vizioso in cui lo sviluppo di resistenza determina il fallimento terapeutico e questo a sua volta innescherà l’ulteriore uso di antibiotici e selezione di germi resistenti. In quest’ottica va sottolineato che ogni anno nel mondo vengono prodotte 100.000-200.000 tonnellate di antibiotici. Di questi, solo una percentuale minore è destinata all’impiego umano, mentre la grande maggioranza è utilizzata in medicina veterinaria, in agricoltura o nell’industria alimentare. Ciò ha condotto ad una massiccia contaminazione con antibiotici di terreni e acque, il cui impatto sulla selezione della resistenze è oggi ampiamente documentato. Del resto, basse dosi di antibiotici mescolate agli alimenti oltre a controllare lo sviluppo di agenti patogeni favoriscono la crescita di animali le cui carni contengono più proteine e meno grassi, più apprezzate quindi dagli acquirenti; in parallelo però sono aumentati di pari passo gli effetti sulla selezione di antibiotico-resistenza.
Questa avviene più frequentemente a concentrazioni di farmaco al di sotto della concentrazione minima inibente (MIC), anche se spesso si tratta di una resistenza intermedia; più allarmante la resistenza totale che può insorgere a livelli superori alla MIC. Alcune ricerche recenti sui meccanismi di selezione dei ceppi resistenti stanno modificando l’approccio alla corretta posologia degli antibiotici. Studiando popolazioni costituite da un più ampio numero di batteri (>i09 CFU/ml) rispetto a quelle solitamente utilizzate per stabilire la MIC di un antibiotico (105 CFU/ml) si è visto ad esempio che le prime contengono ceppi non inibiti da concentrazioni di farmaco pari alla MIC. Questi ceppi possono essere selezionati ed espandersi anche in condizioni in cui, essendo la popolazione dei batteri responsabili dell’infezione rappresentata prevalentemente da germi sensibili, la terapia antibiotica adottata è risultata efficace e ha portato a guarigione il paziente. È così emerso il concetto della concentrazione di farmaco che impedisce la replicazione anche dei ceppi più resistenti presenti in una popolazione eterogenea (Mutant Prevention Concentration, MPC).

Questa risulta più elevata della MIC e la posologia di un antibiotico dovrebbe mirare a raggiungere concentrazioni di farmaco superiori al MPC, onde impedire la selezione di germi resistenti. In altri termini, pur evitando di giungere a dosaggi tossici, dovremmo rivedere verso l’alto la dose di molti antibiotici di comune impiego.
I dati a disposizione dell’European Centre for Di- sease Prevention and Control (ECDC) documentano che l’Italia è fra le nazioni con maggior consumo di antibatterici per uso sistemico. Come conseguenza attesa il nostro Paese è fra quelli con la maggior proporzione di isolati batterici resistenti ad antibiotici, inclusi quelli multiresistenti. Questi ultimi, per quanto prevalentemente confinati in ambito ospedaliero, iniziano a diffondersi anche fra bambini con infezioni acquisite in comunità. Un’analisi comparativa sull’uso di antibiotici sul territorio negli ultimi vent’anni attesta che la loro prescrizione in bambini della prima e seconda infanzia in aree del Nord-Est dell’Italia è pressoché doppia rispetto all’Inghilterra e quadrupla rispetto all’Olanda. Se aggiungiamo che i dati ottenuti da diverse ASL italiane indicano che la prescrizione di antibiotici sul territorio in bambini è inversamente correlata alla latitudine ed al redito medio della popolazione residente, il quadro che emerge non è certo confortante. Diverse le cause ritenute responsabili dell’impiego eccessivo e non razionale degli antibiotici in Pediatria: incertezza diagnostica, scarsa conoscenza del problema ed applicazione di linee guida, adeguamento alle aspettative dei genitori, pressione delle ditte farmaceutiche e medicina difensiva.

Le strategie
VISTA LA CARENZA DI NUOVI ANTIBIOTICI ALL’oRIZzonte e il costante aumento di infezioni sostenute da batteri resistenti, in particolare di quelle da germi multiresistenti, negli ultimi anni sono venute aumentando le campagne di sensibilizzazione o i tentativi di contenimento del fenomeno, sia da parte di Società scientifiche che di enti istituzionali nazionali ed internazionali. Le stesse linee guida sul trattamento di infezioni delle vie aeree nel bambino sono diventate spesso più attendiste e meno agressive rispetto al passato sull’uso immediato di antibiotici. Fra le misure dimostratesi più efficaci per migliorare il trattamento di un’infezione in ambito ospedaliero vi è l’attivazione di un team multidisciplinare specificamente destinato alla gestione della terapia anti- infettiva (antimicrobial stewardship). I risultati ottenuti attestano che questo lavoro di equipe conduce ad una scelta ottimale dei farmaci, della via di somministrazione e della durata della terapia e permette di correggere i frequenti errori di dosaggio. Ne deriva una significativa riduzione della comparsa di antibiotico-resistenza oltre al contenimento dei costi e degli effetti collaterali dei farmaci. Lo stesso principio, opportunamente adattato, talora anche con software specifici, ha recentemente trovato conferma su autorevoli riviste scientifiche per quanto attiene la sua validità anche sul territorio.

Conclusioni
IN CONCLUSIONE, GLI ANTIBIOTICI RIMANGONO UNO degli strumenti terapeutici più efficaci ed irrinunciabili nella pratica quotidiana. Essi risultano spesso indispensabili anche per l’applicazione di altri trattamenti; basti pensare ai trapianti d’organo e di celllule staminali o ai numerosi protocolli terapeutici che utilizzano immu- nosoppressori, inclusi farmaci biologici o monoclonali. Oltre il 50% dei bambini ospedalizzati assume antibiotici. D’altra parte, il loro impiego favorisce in modo proporzionale la selezione di batteri resistenti e il numero di infezioni ospedaliere da questi sostenute, specie con resistenze multiple, è in continuo progressivo aumento e sta diffondendosi anche sul territorio. Poiché non si intravede la disponibilità di nuovi antibiotici negli anni a venire, la problematica legata al crescente diffondersi di germi resistenti sta assumendo ovunque rilevanza prioritaria, specie nei Paesi che fanno maggior uso di antibiotici. Fra questi rientra sicuramente l’Italia e più fonti sottolineano che nel nostro Paese la loro prescrizione, specie per bambini della prima e seconda infanzia, è eccessiva. L’attivazione di un team multidisciplinare appositamente dedicato sembra lo strumento migliore per contenere il fenomeno in ambito ospedaliero, ma l’adozione di misure preventive mirate appare di particolare utilità anche sul territorio. Le nuove informazioni relative alle modalità di selezione dei ceppi resistenti impongono di utilizzare una posologia che tenga conto non solo della MIC, e quindi della finestra terapeutica di un antibiotico, ma anche della MCP, e quindi della finestra di selezione della resistenza. L’MPC è spesso superiore alla MIC: sarà pertanto opportuno ricorrere a dosi di farmaco più elevate di quelle al momento consigliate per evitare la selezione di germi resistenti.

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