Varicella shock: Bambino si gratta una bolla e muore per infezione dello Streptococco A

Contrae la varicella e muore nel sonno a causa di una grave infezione. Bryan-Andrew Lock, di soli 3 anni, è morto in casa della mamma 23enne Jasmine Shortland, di Yeovil, nel Regno Unito, senza che lei potesse fare nulla per aiutarlo. La donna sapeva che il piccolo aveva la varicella e lo teneva riguardato in casa, aspettando che il virus facesse il suo corso e guarisse, ma purtroppo le cose sono andate in modo diverso e con un tragico epilogo.

Secondo quanto riporta il Daily Mail, inizialmente sembrò che il piccolo fosse morto per la sindrome infantile da morte improvvisa ma dopo si è scoperto il vero motivo. Bryan ha contratto la streptokosfera settica, un’infezione molto rara causata probabilmente da un suo graffio fatto nel tentativo di lenire il prurito delle bolle tipiche della malattia.

Incolmabile il dolore della madre: «Non capisco come un bimbo così piccolo possa contrarre una malattia tanto rara», ha commentato, «aveva la varicella e ogni sintomo dell’infezione l’ho ricollegato alla malattia, non mi sono accorta di nulla». Oggi la donna ha deciso di raccontare la sua triste storia per lanciare un messaggio a tutte le madri, quello di non sottovalutare nemmeno le malattie apparentemente più banali come era appunto la varicella per lei.

La varicella

Trasmissione, contagiosità e incubazione. La varicella è una malattia infettiva ad elevata contagiosità. L’uomo è l’unico ospite del VVZ e la trasmissione avviene per via aerea mediante le goccioline

respiratorie diffuse nell’aria quando una persona affetta tossisce o starnutisce, o tramite contatto diretto con lesione da varicella o da herpes zoster. La contagiosità inizia da 1 o 2 giorni prima della comparsa dell’eruzione e può durare fino alla comparsa delle croste.

Durante la gravidanza, il virus può essere trasmesso all’embrione o al feto attraverso la placenta. Il periodo di incubazione della varicella è in media di 14-16 giorni, con una variabilità che può andare da 10 a 21 giorni. Il periodo d’incubazione può essere prolungato nei pazienti immunocompromessi e in quelli che hanno ricevuto un trattamento post-esposizione con immunoglobuline.
Per limitare il rischio di trasmissione, si consiglia di isolare i pazienti. In particolare, è raccomandato che i bambini colpiti dalla malattia restino a casa da scuola per almeno cinque giorni dalla comparsa delle prime vescicole. Per i pazienti ricoverati in ospedale, oltre alle precauzioni standard è raccomandata l’adozione delle precauzioni per limitare la trasmissione per via aerea e da contatto.

L’infezione produce immunità permanente in quasi tutte le persone immunocompetenti: raramente una persona presenta due volte questa malattia. Tuttavia, il virus non viene eliminato dall’organismo, ma rimane latente nei gangli delle radici nervose spinali. In alcuni casi, il virus si risveglia a distanza di anni o di decenni, dando luogo all’herpes zoster.

Le manifestazioni cliniche della varicella
Prima della comparsa dell’esantema, possono presentarsi 1-2 giorni di febbre e malessere. L’esordio dell’esantema si può accompagnare a sintomi generalizzati, quali anoressia, malessere, cefalea, coriza, faringodinia, artromialgie, dolori addominali e disuria. In genere subito dopo l’inizio delle manifestazioni cutanee compare un rialzo termico, di maggiore entità nell’adulto, che assume spesso un andamento a poussée in concomitanza con le nuove gittate di lesioni cutanee. L’esantema inizia con macule eritematose pruriginose che evolvono nel giro di poche ore in papule e in vescicole, ripiene di liquido sieroso. La fase crostosa è l’ultimo stadio evolutivo, prima della guarigione. Uno degli aspetti più caratteristici dell’esantema è la presenza contemporanea di maculo-papule, vescicole e croste (“a cielo stellato”), le gittate si verificano per due-tre giorni; il loro numero medio va da 300 a 400, ma può variare da meno di 50 a più di 1500. Dopo cinque sei giorni sono presenti solo elementi crostosi. La malattia trasmessa in ambito familiare presenta in generale un quadro clinico più severo.

La conferma di laboratorio
La diagnosi di laboratorio di varicella non è richiesta routinariamente, ma può essere utile per confermare la diagnosi clinica o determinare la possibile suscettibilità di un individuo di contrarre l’infezione.Il metodo più utilizzato per la diagnosi è la reazione polimerasica a catena (PCR) su liquido prelevato dalle vescicole; sul liquido vescicolare è possibile anche l’isolamento virale. Un significativo incremento delle IgG su due campioni di sangue raccolti a distanza di 4 settimane, in fase acuta e convalescente, è diagnostico di infezione, ma si tratta di un metodo che richiede due prelievi ematici e non è quindi utilizzato di routine. La ricerca delle IgG su un unico campione è utile per studi di siero epidemiologia, che valutano la proporzione di individui immuni in una popolazione, o per valutare lo stato di suscettibilità di un singolo individuo.

Le complicanze
La varicella è generalmente una malattia a decorso lieve, anche se possono insorgere complicanze, che interessano il 3-5% dei bambini, e hanno una maggiore frequenza nell’adolescente e nell’adulto. Le complicanze più frequenti sono le superinfezioni batteriche delle lesioni cutanee, soprattutto da Sta- phylococcus aureus o Streptococcus piogene, altre possibili complicanze interessano il sistema nervoso centrale (SNC), respiratorio, ematologico. La meningoencefalite (1 caso su 20.000) riguarda prevalentemente pazienti di età superiore ai 5 anni. È caratterizzata da convulsioni, alterato stato di coscienza e rigidità nucale; può essere fatale. I pazienti con cerebellite (1 caso su 4.000) presentano il quadro dell’atassia; la prognosi è buona.
Altre complicanze neurologiche includono l’ADEM (Acute Disseminated Encephalo-Myelitis), la poliradicolone- vrite (sindrome di Guillain-Barré), la neurite ottica, la paralisi dei nervi cranici e la sindrome ipotalamica.

Il coinvolgimento polmonare, raro nel bambino, è più frequente nel neonato e soprattutto in età adulta, dove può interessare fino al 4% dei pazienti. Questa complicanza sembra ancora più frequente nei fumatori ed in corso di varicella in gravidanza. La porpora piastrinopenica in genere esordisce a diversi giorni dall’inizio della malattia con epistassi, emorragie cutaneo-mucose, ematuria o melena. La varicella gravissima, emorragica generalizzata è una complicanza estremamente rara, che esordisce al termine della prima settimana, la cui patogenesi è probabilmente secondaria a coagulazione intravasco- lare disseminata (CID), ed è più frequente nei pazienti immunocompromessi.

La sindrome di Reye (in bambini in trattamento con salicilati) varia molto in termini di gravità, l’encefalopatia si sviluppa di solito intorno al 4°-5° giorno dopo la comparsa delle manifestazioni cutanee. Le manifestazioni dell’interessamento del SNC vanno da una lieve amnesia e un’importante letargia a episodi intermittenti di disorientamento e di agitazione che spesso progrediscono rapidamente fino al coma. L’epatomegalia si ha in circa il 40% dei casi, l’ittero è raro. Nelle nazioni industrializzate, la letalità della varicella è stimata essere di 2-4 casi su 100.000, ma è più elevata nell’adulto e nell’anziano in cui si riscontra una letalità circa 15/20 volte superiore rispetto a quella osservata nell’infanzia. In età neonatale la letalità può raggiungere valori più alti e può essere più elevata nel soggetto immunodepresso.

La malattia in gruppi specifici di popolazione
Varicella dell’adolescente, dell’adulto e dell’anziano La varicella nell’adolescente, nell’adulto e nell’anziano si caratterizza per una maggiore estensione dell’esantema e la maggior frequenza di complicazioni. I sintomi sistemici (febbre, anoressia, astenia, cefalea, mucositi, artro-mialgie) sono più intensi; inoltre la varicella in età adulta è gravata dalla più frequente incidenza di complicanze a carico delle vie aeree inferiori.
Varicella in gravidanza e varicella congenita La varicella in gravidanza è gravata da un maggior rischio di complicanze, rispetto a quanto osservato nella popolazione generale. Inoltre, se la varicella viene contratta da una donna in gravidanza, il VVZ può causare un’embriopatia (sindrome della varicella congenita). Il quadro della varicella congenita è caratterizzato da rari difetti cutanei, atrofia di un’estremità, microcefalia, difetti oculari e danni al SNC. Il rischio di embriopatia è dell’1-2%, se l’infezione è acquisita nelle prime 20 settimane di gestazione. I bambini che sono stati esposti al virus della varicella in utero dopo la ventesima settimana di gestazione possono sviluppare una varicella asintomatica e successivamente herpes zoster nei primi anni di vita.
Varicella neonatale
Si parla di varicella neonatale, quando la malattia si manifesta prima del 28° giorno di vita. Le forme più gravi (tasso di letalità fino al 30%) si verificano quando la madre presenti la varicella da 5 giorni prima del parto a 2 giorni dopo il parto.

Varicella dell’immuno-compromesso
I pazienti immuno-compromessi presentano un esantema molto più esteso e prolungato e sono a più alto rischio per le sovrainfezioni batteriche, la disseminazione viscerale e il decesso.
II trattamento
Generalmente, la terapia della varicella è solo sintomatica. Per il prurito possono essere utilizzati antistaminici, mentre per la febbre il paracetamolo. I bambini con varicella non devono essere trattati con salicilati (aspirina), perché questo aumenta il rischio di sindrome di Reye.
Nei casi a maggior rischio di complicanze (neonati, lattanti, adolescenti, adulti, anziani, persone con malattie croniche o in trattamento con steroidi) e nei casi secondari familiari si può ricorrere a farmaci antivirali come l’acyclovir. La terapia antivirale non è raccomandata nei bambini con varicella altrimenti sani, visto che, somministrata per via orale entro 24 ore dall’inizio dell’esantema, determina solamente una modesta riduzione dei sintomi. Nei pazienti immunodepressi è raccomandata la terapia antivirale per via venosa.

L’herpes zoster
La riattivazione del VVZ, latente nei gangli dorsali vertebrali o nei gangli dei nervi cranici durante l’infezione primaria causa l’herpes zoster (HZ), caratterizzato da lesioni vescicolari a grappolo, distribuite in un dermatomero.
Manifestazioni cliniche
La localizzazione dell’HZ è nel 50-60% dei casi toracica, 10-20% trigeminale, 10-20% cervicale, 5-10% lombare e in < 5% sacrale; nel 99% dei casi è unilaterale. Le lesioni, a grappolo, sono quelle tipiche della varicella e diventano croste nell’arco di circa 5 giorni. Va tenuto presente che il virus presente nelle vescicole può essere trasmesso per contatto, finché le vescicole non sono diventate croste.
L’herpes zoster può comparire nella vita anche 2 volte (6%) ed eccezionalmente più di due.
L’età di acquisizione della prima infezione con VZV influenza l’età’ in cui si può manifestare l’HZ. Un’infezione intrauterina o nella primissima infanzia comporta un aumento di circa 35 volte di rischio di zoster nei primi 12 anni di vita, rispetto alla prima infezione contratta dopo i 12 anni.
La più tipica complicanza dell’HZ è la nevralgia posterpetica, definita come la persistenza del dolore oltre un mese, e la cui frequenza aumenta dopo i 50 anni, in rapporto all’età, ed è invece assai rara nell’infanzia.
I pazienti gravemente immunodepressi, soprattutto quelli con infezione da HIV, possono presentare malattia cutanea cronica o recidivante, retinite o coinvolgimento del SNC senza esantema.
L’HZ è raro in gravidanza e, trattandosi della riattivazione di un’infezione in un soggetto che comunque ha sviluppato una propria immunità, l’infezione embrio- fetale è considerata del tutto eccezionale.
Conferma di laboratorio
La conferma di HZ può essere effettuata mediante PCR o isolamento virale su liquido vescicolare.
II trattamento
La terapia dell’HZ ha tre obiettivi principali: 1) trattare l’infezione virale, 2) gestire il dolore, 3) prevenire la nevralgia post-erpetica. Per questo, la gestione terapeutica è basata sull’uso di antivirali, corticosteroidi per via orale e, se necessario, terapia antidolorifica individualizzata.
Le lesioni dello zoster vanno coperte, in modo da ridurre la diffusione del VVZ a soggetti suscettibili e minimizzare il rischio di sovra infezione batterica.

Alcune recenti segnalazioni di una aumentata frequenza di complicanze infettive severe nella varicella hanno riacceso l’attenzione nei confronti di questa malattia.
Contemporaneamente è stato riaperto, in seguito ad alcune valutazioni sul rapporto costi-benefici, il dibattito sull’opportunità di trattare tutti i soggetti affetti da varicella con aciclovir (con autorevoli prese di posizione a favore del trattamento)2-6. Di fatto l’ultima edizione del Nelson riporta che «vista l’efficacia e la sicurezza, il trattamento di tutti i bambini è accettabile».
Alla luce di quanto sopra, abbiamo cercato di riconsiderare, in base alle evidenze della letteratura e ai dati epidemiologici della nostra realtà, se vi sia spazio per un approccio alla malattia diverso da quello attuale, che prevede l’uso dell’antivirale solo in casi selezionati.
Cercheremo di seguito di dare risposta ad alcune semplici domande.

1. Qual è la rilevanza del problema?
Sono in aumento le complicanze nella nostra realtà? Vi è evidenza di uno spostamento della suscettibilità verso fasce di età più a rischio?
La rilevanza del problema è quella di sempre: una malattia molto frequente, ad andamento benigno, con complicanze maggiori molto rare nell’immunocompe- tente e bassissima mortalità, che è ulteriormente diminuita da quando è stata

riconosciuta la sindrome di Reye e abolito l’uso dell’aspirina.
Non vi è evidenza nella nostra realtà di una reale patomorfosi della malattia con spostamento in età più a rischio, né segnalazioni di aumento di complicanze infettive più severe.
Attualmente l’incidenza per anno della varicella in Italia è circa pari a quella dei nuovi nati. Nel 1995 l’ISTAT stimava il picco d’incidenza della malattia tra i 3 e i 5 anni, con 2,5 casi su 100 abitanti. Nei Paesi a clima temperato l’80% dei casi si verifica tra 1 e 9 anni, generalmente con un decorso favorevole. Nei Paesi a clima tropicale la suscettibilità ad ammalarsi è spostata avanti negli anni (in età più a rischio di complicanze): da questo la preoccupazione che in un futuro, a seguito di flussi migratori, si possa verificare la stessa situazione anche in Paesi temperati. L’incidenza è maggiore nei mesi invernali, e il rischio di ospedalizzazione è maggiore nei bambini con meno di un anno e in quelli con infezione secondaria.

Le complicanze della varicella comportano una mortalità di 2-3 casi su 100.000 nei soggetti immunocompetenti (popolazione generale, non solo pediatrica) e di 7-15 casi su 100 in quelli immunodepressi senza trattamento antivirale. Le complicazioni comprendono le sovrainfezioni batteriche, soprattutto quelle da Streptococcus pyogenes, e le manifestazioni neurologiche (1 su 4000 è una cerebellite, che colpisce all’incirca adolescenti e adulti). La polmonite interstiziale da VZV colpisce grosso modo un caso su 10.000; le polmoniti da sovrain- fezione batterica, invece, causano il 10% di tutte le ospedalizzazioni per varicella.

In linea generale le complicanze infettive tendono a presentarsi in bambini più piccoli (< 5 anni), nei primi giorni di malattia, con persistenza o comparsa di febbre alta. Le complicanze neurologiche sono invece a carico di bambini più grandicelli (5-15 anni), nella seconda fase della malattia, con poca o senza febbre.
Due recenti studi prospettici italiani, eseguiti da gruppi di pediatri di base su casistiche molto ampie, non dimostrano un aumento dell’incidenza né della severità delle complicanze5,17. Dai dati del lavoro di Pedianet emerge che il rischio di complicazioni è statisticamente maggiore nei bambini con meno di un anno e nei secondi contatti .
Un altro punto di osservazione della malattia è l’ospedale. Le complicanze “viste” in ospedale risentono di un bias di selezione (vengono ricoverati i casi più severi) e si dividono al 50% tra complicanze a carico del SNC e infettive.

In una consistente casistica multicen- trica su 10 anni di ricoveri in Italia sono riportati due decessi, di cui uno per sindrome di Reye; non sono menzionate infezioni particolarmente severe da streptococco. Sono stati esaminati inoltre gli ultimi venti anni di ricoveri (1979-1999) nella Clinica Pediatrica di Trieste e in quella di Udine.
Da questa casistica non risulta nessun decesso (10 pazienti erano immuno- depressi). In anni recenti vi sono stati a Trieste un caso di fascite necrotizzante che ha richiesto trattamento chirurgico; un’osteomielite e un empiema pleurico. Facendo un confronto tra le due decadi non vi è evidenza statisticamente significativa di incremento di ricoveri per complicanze infettive, anche se vi è una tendenza all’aumento delle stesse rispetto alle complicanze a carico del SNC. Le stesse conclusioni sono riportate in Svizzera da Jaeggi nel 1989.

2. Il trattamento previene le complicanze?
Non vi è dimostrazione che il trattamento prevenga le complicanze. È possibile che questo sia dovuto a un insufficiente potere statistico degli studi svolti. Peraltro è ipotizzabile che la diminuzione relativa della febbre e del numero di vescicole non possa influire significativamente sulle complicanze infettive e su quelle immunomediate (neurologiche).
Nello studio di Pedianet non vi è alcuna differenza in termini di complicanze tra i 586 bambini trattati con aciclovir rispetto ai 2051 non trattati.

3. Quanto è efficace, sicuro e ben tollerato il trattamento con aciclovir?
Limita la disseminazione viscerale? Interferisce con la risposta immune?
Il farmaco è sicuro e ben tollerato. Il trattamento limita la diffusione viscerale. Il trattamento per os nell’immunocompe- tente ha efficacia statisticamente dimostrata, ma di impatto sicuramente relativo. Il trattamento nell’immunodepresso e/o in complicanze maggiori è sempre indicato e sicuramente efficace. La terapia iniziata alla comparsa dell’esantema non interferisce con la risposta immune.

L’aciclovir è un analogo nucleosidico purinico che, una volta che è stato convertito dalla timidinkinasi virale, interferisce con la DNA-polimerasi virale, inibendo la replicazione del DNA virale. Le cellule non infette hanno minima fosfori- lazione di aciclovir con modesto uptake. Il farmaco è attivo solo su virus in fase di replicazione attiva, non elimina il genoma virale latente. Il farmaco è più attivo a scalare su HSV 1 e 2, VZV, EBV e CMV. È indicato nelle infezioni cutanee e mucose da HSV 1 e 2, nella soppressione delle recidive da HSV nell’immu- nocompetente e nella profilassi delle infezioni da HSV negli immunocompro- messi, oltre che nel trattamento della varicella e dell’herpes zoster. Vi sono rare segnalazioni sull’uso del farmaco, con efficacia relativa, nel trattamento della mononucleosi.

L’aciclovir è assorbito solo parzialmente a livello intestinale con biodisponibilità del 20%; la maggior parte è escreta per via renale, con una clearan- ce maggiore di quella della creatinina, senza alcuna modificazione; proprio per questo nell’insufficienza renale cronica l’emivita è estremamente allungata (da 3 a 20 ore circa).
Nel trattamento della varicella nei soggetti immunocompetenti si somministrano per os 20 mg/kg/dose per 4 volte al giorno per 5 giorni (la dose massima è di 800 mg/dose). Nei soggetti immunodepressi si somministrano e.v. 510 mg/kg/dose in circa 30’ ogni 8 ore; vi sono segnalazioni recenti sulla efficacia di un regime terapeutico che prevede dopo alcuni giorni di iniettivo il passaggio a trattamento per os anche nell’immunodepresso. Nell’insufficienza renale cronica si somministrano nell’adulto 800 mg in 2 o 3 dosi (a seconda del grado di insufficienza).
Generalmente è un farmaco ben tollerato; sono possibili, però, sia la comparsa di rash cutanei, che scompaiono con la sospensione del farmaco, sia quella di sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e dolori addominali.

Raramente possono comparire sintomi neurologici reversibili come vertigini, stato confusionale o soporoso, per arrivare fino alle convulsioni in alcuni soggetti particolarmente predisposti (soprattutto ad alte dosi nell’insufficienza renale cronica). Possono essere rilevati sia un lieve e transitorio innalzamento degli enzimi epatici e della bilirubina sia un aumento della creatinina. In caso di sovradosaggio non sono noti effetti gravi e irreversibili. Non si conoscono rilevanti interazioni con altri farmaci.
Per quanto riguarda l’efficacia del trattamento nell’immunocompetente, questa viene definita in letteratura in termini di “risparmio dei sintomi di un giorno”, oppure “risparmio dei sintomi del 25%”. Dalla tabella che riporta i dati del lavoro di Balfour  si può vedere come i parametri statisticamente rilevanti siano il giorno di arresto della comparsa di lesioni (mezza giornata prima rispetto ai non trattati) e il giorno di massimo numero di lesioni cutanee (un giorno e mezzo prima rispetto ai non trattati); clinicamente meno rilevante è l’altro parametro statisticamente significativo “lesioni residue al 28° giorno”.
Nel lavoro di Pedianet, pur con tutti i limiti di uno studio prospettico senza placebo né caso-controllo, non viene segnalata alcuna differenza significativa nel decorso della malattia tra i 586 bambini trattati con aciclovir e i 2051 non trattati.

4. L’uso preventivo del farmaco è efficace? Interferisce con l’immunità? Può essere utilizzato in aggiunta alle VZIG?

Il farmaco utilizzato nella profilassi post-contatto, è efficace se viene somministrato 7-9 giorni dopo il contatto, non prima.
In uno studio del 1998 di Suga, su una casistica a due bracci di 50 bambini, il farmaco veniva somministrato al dosaggio di 40-80 mg/kg/die per una settimana 7-9 giorni dopo l’esposizione a 25 bambini: la malattia era prevenuta in 21/25 bambini del gruppo trattato mentre compariva in tutti i 25 soggetti non trattati10.
Utilizzato in questo modo, il farmaco interferisce con la risposta immune, anche se mancano dati precisi in questo senso. È segnalata l’associazione vantaggiosa in profilassi dell’aciclovir con le VZIG, rispetto alle sole immunoglobuli- ne. In una piccola casistica di 10 pazienti in trattamento steroideo per patologia renale l’associazione tra i due farmaci preveniva lo sviluppo della malattia contro la comparsa di un caso su 4 bambini del gruppo controllo trattati con sole VZIG. Uno dei soggetti trattati con aci- clovir ha sviluppato immunità umorale, nonostante l’assenza di manifestazioni cliniche della malattia. Non sono peraltro stabiliti dei protocolli per l’uso profilattico dell’aciclovir; secondo l’ultima edizione del Nelson questo uso non è raccomandato, in attesa di ulteriore valutazione.

5. L’acquisizione di resistenze può rappresentare un problema?
I dati disponibili negano questo problema nella popolazione generale; le resi

stenze possono avere una rilevanza (ancorché numericamente modesta) nell’im- munodepresso.
La resistenza11-13 all’aciclovir si basa su diversi meccanismi molecolari:
□ mutazioni della timidinkinasi (diminuita o assente produzione responsabile del 95% delle resistenze);
□ alterata affinità della timidinkinasi per l’aciclovir;
□ alterata affinità della DNA-polimerasi per l’aciclovir-trifosfato, ossia la forma attivata.
L’acquisizione di resistenza è più comune in pazienti immunodepressi che hanno ricevuto somministrazioni protratte di aciclovir; la capacità infettante dei ceppi mutanti sembra comunque minore rispetto agli altri ceppi. Secondo studi precedenti al 1998 la prevalenza di ceppi resistenti per herpes simplex in soggetti immunocompetenti trattati per anni era del 3%. Uno studio di sorveglianza eseguito a Taipei14, confrontando la resistenza di HSV isolati negli anni Ottanta con isolati degli anni Novanta, ha mostrato una tendenza all’aumento delle resistenze. Nell’immunodepresso con resistenza all’aciclovir il farmaco di scelta è il Foscarnet. I dati di un altro studio di sorveglianza.

6. Allora quando ne è indicato l’uso?
Il trattamento è obbligatorio nell’im- munodepressione, sia in corso di patologia primitiva che secondaria a trattamenti terapeutici. Va utilizzato anche in pazienti in trattamento steroideo o con salicilati a lungo termine, in soggetti affetti da cardiopatia, diabete, malattie polmonari croniche, eczema. Il trattamento è indicato in generale negli adolescenti e negli adulti, ed è probabilmente opportuno nei secondi contatti.

L’assunzione di farmaci corticostero- dei nel periodo di incubazione della varicella è pericolosa, dato che viene inibita la funzione linfo-monocitaria con un’interferenza anche sulla risposta immune cellulare. Alcuni Autori suggeriscono l’utilizzo delle immunoglobuline specifiche nei pazienti che hanno avuto un contatto con varicella e che hanno assunto terapia corticosteroidea nei tre mesi precedenti. In realtà la letteratura non è comunque ancora univoca sul protocollo: altri Autori hanno dimostrato che non c’è aumento significativo del rischio di maggiori complicanze in questi pazienti. Altri studi ancora correlano questo rischio con la dose assunta di cortisone: sarebbe maggiore con dosi di 1 mg/kg secondo alcuni Autori, 2 mg/kg/die per altri.
È indicata somministrazione di aci- clovir e.v. e immunoglobuline specifiche i.m. in quei pazienti che hanno assunto terapia corticosteroidea ad alte dosi, mentre per quei pazienti che li hanno assunti a basse dosi è necessario valutare caso per caso, usando in alternativa la somministrazione orale di aciclovir.
Ancor meno definito è il rischio dei corticosteroidi inalatori: vi sono infatti aneddotiche segnalazioni di varicella ad andamento molto severo (mai fatale) in pazienti in trattamento con steroidi inalatori a dosaggi anche molto bassi. Per contro l’enorme diffusione di questi farmaci e della malattia e un lavoro su un gruppo di 13 bambini turchi15 trattati con dosaggi anche molto alti di budeso- nide durante la varicella senza uso di aciclovir con decorso senza alcuna complicanza sono sostanzialmente rassicuranti sulla rarità di eventi avversi. Sono indicate peraltro sospensione dello steroide inalatorio e somministrazione di aciclovir per bocca.

La somministrazione parenterale è fondamentale nei casi di varicella severa, disseminata, o accompagnata da polmonite, encefalite, piastrinopenia ed epatite e soprattutto nei pazienti immu- nodepressi. In questi casi il farmaco va somministrato ogni 8 ore a una dose di 500 mg/m2, per un totale di 7 giorni. Secondo una recente segnalazione la somministrazione di aciclovir nell’immuno- depresso può essere eseguita per via iniettiva per i primi giorni di malattia e successivamente proseguita per os.
È possibile l’uso dell’aciclovir in gravidanza e durante l’allattamento, anche se il foglietto illustrativo lo sconsiglia e non sono noti i reali effetti collaterali: non è stato dimostrato a tutt’oggi alcun effetto teratogeno negli studi condotti sul coniglio e sul topo. Nella pratica viene utilizzato senza particolari problemi.

Un’altra particolare condizione è quella dell’infezione in epoca perinatale: se il parto non è imminente, non c’è indicazione al trattamento (tranne per forme particolarmente severe nella madre); se invece il parto è imminente, è necessaria la somministrazione di aci- clovir associato alle immunoglobuline antivaricella (vedi anche paragrafo successivo). In epoca neonatale, invece, l’a- ciclovir è utilizzato regolarmente, malgrado le indicazioni ufficiali che riportano l’assenza di dati sufficienti ad escluderne la tossicità.
È consigliato l’uso dell’aciclovir negli adolescenti, in cui sono più probabili le complicanze, e nei secondi contatti (per es. familiari non immuni conviventi con malati) in cui l’esantema è, solitamente, più ricco, dura più giorni e la malattia ha maggiori complicanze; il farmaco va somministrato nelle prime 24-48 ore dall’insorgenza del rash.
Infine è consigliato l’utilizzo del farmaco anche nei pazienti con malattie cutanee croniche, con diabete, con cardiopatie e con malattie polmonari croniche.

7. Il trattamento è giustificato in termini di costi-benefici?
Alla luce dei dati della nostra realtà non vi è evidenza di un vantaggio in termini di costi-benefici.

LE RAGIONI DEL SÌ
• Si riducono la durata e la gravità della varicella del 25-30%.
• Non c’è interferenza con la risposta immune; la tollerabilità è molto buona.
• Si risparmia, secondo alcuni Autori, circa il 10% del costo calcolato globale della varicella.
• Le resistenze al farmaco non rappresentano un problema.

LE RAGIONI DEL NO
• L’efficacia nel bambino sano è marginale; non è tale da giustificarne i costi.
• Il rapporto costo-beneficio nella nostra realtà non ne giustifica l’uso.
• Non vi è evidenza che il trattamento riduca le complicanze.
Secondo una valutazione statunitense dei costi “allargati”, intesi come costi globali dell’assistenza al bambino malato, comprendenti oltre alle spese dirette (farmaci + consulti medici) tutte le spese indirette (sostanzialmente giornate lavorative perse dai genitori), il trattamento farmacologico con aciclovir (incluso ovviamente nei costi) porterebbe a un risparmio del 10% circa .
Dai dati del lavoro di Pedianet7 emerge che la nostra realtà è molto diversa. Il numero di giornate lavorative perse è minore verosimilmente per la presenza di un tessuto sociale differente (presenza di nonni o altre figure vicarianti) e diversi sono anche i costi dell’assistenza sanitaria (presenza del pediatra di libera scelta). Inoltre lo stesso lavoro ci dice che non vi è stata differenza significativa nel gruppo di bambini trattati con aciclo- vir rispetto al gruppo dei non trattati in termini di giornate lavorative perse.
Assael e collaboratori hanno calcolato che in Italia il costo medio di ogni singolo caso è di lire 250.400, con un 29% di costi diretti (farmaci, ospedalizzazione, complicazioni, consulti pediatrici) e un 71% di costi indiretti (assenza dal lavoro dei parenti, assenza da scuola). La spesa media per farmaci in questo lavoro è stata di 15.400 lire per caso con 50% dei bambini trattati con antistaminico, il 16% (257) con aciclovir per os e il 3.7% con pomata oftalmica. Il costo medio di un singolo caso di varicella, senza contare il trattamento farmacologico, sarebbe quindi di lire 235.000.
Anche se considerassimo di ridurre con l’uso “a tappeto” del farmaco del 25% le manifestazioni cliniche e indirettamente i costi della malattia, assunto peraltro non dimostrato (anzi al momento negato) dai dati di cui disponiamo, dato l’alto costo del trattamento, non avremmo in alcun modo un rapporto economicamente vantaggioso. 8
8. Quando usare le gammaglobuline?
Le immunoglobuline specifiche sono indicate negli immunodepressi e nei neonati. Sono prevalentemente di classe G (con tracce di classe A e M), ottenute da donatori volontari con alto titolo anti-va- ricella.
Generalmente sono usate per l’immunizzazione passiva in neonati (soprattutto quelli che possono aver avuto una infezione transplacentare, con madre che sviluppa la varicella 5 giorni prima del parto o 2 giorni dopo; è irrilevante se la madre ha ricevuto VZIG) e in pazienti immunocompromessi (con leucemia, linfomi, immunodeficit acquisiti, HIV, irradiati, prematuri, pazienti in trattamento corticosteroideo); il soggetto non deve essere immune, deve aver avuto un contatto significativo (familiare, gioco faccia a faccia per più di un’o

ra, contatto ospedaliero tra chi visita e un infetto) 4 giorni prima.
Sono controindicazioni relative le coagulopatie (maggior rischio di sangui- namento) e deficit di IgA (maggior rischio di reazioni sistemiche); nelle donne in gravidanza l’utilizzo del farmaco è dibattuto (nella pratica sono usate, ma non esistono studi di sorveglianza sul feto). Non è noto se le immunoglobuline specifiche siano escrete nel latte e quindi anche l’uso durante l’allattamento è prudenzialmente sconsigliato.
Si somministrano per via intramuscolare 125 U ogni 10 kg di peso fino a un massimo di 625 U; la somministrazione endovenosa non è mai indicata. Sono possibili effetti di infiammazione locale in sede di iniezione, cefalea, nausea, febbricola, dispnea e rash; molto improbabili le reazioni anafilattiche. La maggior efficacia si ottiene somministrando le VZIG entro 4 giorni dall’esposizione e la protezione è garantita solo per le tre settimane successive.
Riducono non solo la severità della varicella ma anche il rischio (a meno del 25% dell’atteso) di morte e di sviluppo delle complicazioni più gravi (polmonite ed encefalite).
La somministrazione di VZIG non previene sempre la comparsa di varicella e può invece prolungare il periodo d’incubazione della malattia anche di una settimana. Si devono ritardare le vaccinazioni con virus vivi di almeno 5 mesi dopo la loro somministrazione.

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