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Cancro: Nano navette progettate per eliminare le cellule tumorali


Cura del cancro, uccidere le cellule tumorali con le nano-navette made in Italy. Ma andiamo a considerare più nello specifico come funzionano queste nanoparticelle nel torrente sanguigno alla ricerca dei tumori. Gli sviluppi futuri di questa tecnologia avanzata potrebbero riguardare la chemioterapia e l’immunoterapia combinata. Nella forma rigida le navette hanno proprio l’obiettivo di stimolare il sistema immunitario; una volta allertati i macrofagi si lasciano inglobare, e a quel punto rilasciano farmaci specifici in grado di potenziarli e renderli più efficaci contro le cellule malate. L’obiettivo ultimo, dunque, è di avere una nuova generazione di farmaci intelligenti, in grado di curare i tessuti malati senza danneggiare quelli sani.

Nell’istituto italiano di Genova, state create delle navette che hanno la funzione di muoversi nel corpo umano ed individuare ed uccidere le cellule tumorali, attraverso l’induzione di un farmaco. Questa grandissima scoperta è stata possibile grazie ad un finanziamento da parte dell’unione europea di ricerca, nell’ambito del progetto europeo Potent, diretto da Paolo Decuzzi, direttore del Laboratorio di Nanomedicina di precisione dell’Iit. L’obiettivo delle nanoparticelle è quello della diagnosi precoce del tumore e la successiva terapia che deve avvenire senza danneggiare i tessuti sani, ma solo eliminando quelli danneggiati. Si tratta quindi di creare dei farmaci intelligenti che possano adempiere a tale funzione.

Le particelle, inoltre, in via di sperimentazione in laboratorio su diverse forme di tumore (come il glioblastoma e il tumore del seno), sono state progettate per combinare chemioterapia e immunoterapia, ossia per combattere i tumori con i farmaci e nello stesso tempo rafforzare contro di essi le difese immunitarie. Per questa ragione le nanoparticelle sono state prodotte sia in modo da diventare sofficissime come cellule del sangue, sia per diventare dure come porzioni di osso. Mediante la sofficità queste nanoparticelle possono sfuggire agli attacchi del sistema immunitario e non esserne annientate, dall’altro lato quando sono rigide, vengono immediatamente identificate dai macrofagi, ovvero quelle cellule che divorano i nemici, diventando così un mezzo per portare i farmaci direttamente all’interno dei macrofagi ,trasformandoli in nuove armi contro i tumori. Insomma, ingannano le difese immunitarie e aiutano la lotta all’eliminazione delle cellule malate.

Le nanotecnologie applicate alla medicina. Un futuro ormai vicino

Le nanoscienze e le nanotecnologie rappresentano un settore di punta della ricerca scientifica. Secondo la definizione data nel 2000 nell’ambito della National Nanotechnology Initiative (NNI): “Nanotecnologia è lo studio e il controllo della materia alle dimensioni comprese fra 1 e 100 nanometri, dimensioni alle quali avvengono fenomeni che sono in grado di conferire ai materiali proprietà fi siche, chimiche e biologiche uniche e completamente diverse da quelle della materia di base”. I “nanoprodotti” sono pertanto quei materiali o dispositivi nei quali vi è almeno un componente funzionale con dimensioni inferiori a 100 nm. Le prospettive rivoluzionarie associate alla nanotecnologie derivano dal fatto che, come detto, a questi livelli di dimensioni le caratteristiche e il comportamento della materia cambiano drasticamente.

Numerosi prodotti, alcuni dei quali già attualmente sul mercato, sono basati sull’utilizzo delle nanotecnologie: nanoparticelle per cosmetici o per vernici, prodotti tessili, “hard disks” con superfi ci nanostrutturate etc. La nanomedicina è una delle più portentose applicazioni e dei più promettenti sviluppi delle nanotecnologie. La nanomedicina comprende un’ampia serie di attività di ricerca che vanno dallo sviluppo di biosensori, nanomateriali con applicazioni biomediche, alla costruzione di nanovettori a scopo terapeutico e diagnostico. Non dobbiamo dimenticare che la dimensione “nano” presenta notevoli vantaggi anche, e forse soprattutto, in campo biomedico e farmacologico, dove la riduzione dei volumi a beneficio delle superfici di scambio, è in grado di migliorare in maniera sensibile le interazioni fra i nanomateriali e le cellule viventi. Attualmente, le nanotecnologie applicate alla medicina più promettenti e già in fase di sperimentazione riguardano: lo sviluppo di nano-vettori per la distribuzione mirata dei farmaci (drug delivery), ed i cosiddetti “ labona-chip” e altri tipi di Micro Electro Mechanical Systems (MEMS), utilizzabili a scopo diagnostico. Analizziamo più in dettaglio queste due tipologie di prodotti, originati dalla nanomedicina: 1) Drug delivery: Sono molte le ricerche sperimentali per la produzione e caratterizzazione di nanoparticelle che possano agire da vettori efficienti per il ‘drug delivery’, inteso come lo sviluppo di sistemi alternativi di distribuzione mirata dei farmaci nell’organismo. Ciò al fine di circoscrivere l’effetto biologico della terapia a una determinata tipologia di cellule, migliorandone l’efficacia e riducendone, nel contempo, la tossicità sistemica.

Pertanto, i nanovettori rappresentano una delle alternative migliori per la somministrazione di medicinali ai malati cronici, che necessitano di trattamenti continuativi, solitamente ad alti dosaggi, che comportano spesso significativi effetti collaterali. A questo proposito, va sottolineato come vi sia grande interesse a sviluppare nuovi sistemi di “nanodelivery” per farmaci che sono già sul mercato, soprattutto farmaci antineoplastici. Un esempio è la recente approvazione, per il trattamento del carcinoma ovarico e del sarcoma di Kaposi associato all’AIDS della doxorubicina liposomiale, secondo una formulazione semplificata rispetto alla analoga preparazione (Doxil), ritirata dal mercato per problematiche inerenti le procedure di produzione. Tra i possibili vettori da utilizzare per il drug delivery troviamo quelli realizzati con nanoparticelle di oro, di silice, o di ossidi di ferro, coniugati con dendrimeri o con pepptidi e/o anticorpi che ne facilitano il riconoscimento del bersaglio molecolare verso il quale dirigersi. Tali sistemi mostrano grandi potenzialità per un impiego sia diagnostico che terapeutico. Un’ulteriore evoluzione in questo settore è rappresentata dai nanovettori multistadio in silicio poroso, inventati e ottimizzati dal gruppo del Prof. M. Ferrari a Houston: essi sono costituiti da micro-particelle in silicio poroso a forma di “mezza noce di cocco” che contengono al loro interno nanoparticelle di natura diversa.

Questi vettori a “stadi” funzionano con un principio analogo a quello dei missili progettati dalla Nasa per raggiungere la luna: le particelle si dissociano sequenzialmente durante il loro viaggio nel corpo umano, superando così tutte le barriere biologiche presenti nel nostro corpo, tra cui il sistema immunitario, le pareti dei vasi, ed i tessuti adiacenti al tumore. 2) Lab-on-a-chip e bioMEMS: Con lab-on-achip (LOC) si indica un dispositivo, un laboratorio in miniatura, che integra funzioni multiple su un singolo chip: un microreattore capace di trattare volumi di fluidi estremamente piccoli, inferiori all’ordine dei picolitri. Inizialmente i MEMS microfl uidici sono stati utilizzati come valvole, pompe e sistemi per getto d’inchiostro. Oggi, grazie ad un tremendo sforzo nel campo della ricerca, siamo arrivati ad avere bioMEMS o bio-nanosistemi chiamati con termini diversi (biochip, bioMEMS, microarray, chip a DNA, cell-chip, micro-impianti), che rappresentano dei microscopici “laboratori” interattivi a controllo remoto, in grado di raccogliere e trasmettere dati all’interno del corpo del paziente. L’applicazione dei LOCs nella medicina è ancora all’inizio; un esempio di successo per i LOCs nelle scienze della vita è lo sviluppo di “automated patch clamp chips”, che hanno dato la possibilità di incrementare drasticamente i risultati per i test sui farmaci nelle industrie di questo settore. Quanto detto dimostra l’enorme potenziale delle nanotecnologie in campo terapeutico, diagnostico e farmaceutico. Possiamo dire a questo punto che la nanomedicina è sempre più vicina.

È probabile che entro i prossimi 3-5 anni verranno immessi sul mercato sistemi avanzati per la somministrazione mirata di farmaci, protesi mediche più resistenti e con migliorata biocompatibilità, che si aggiungeranno a nuovi e migliori sistemi di biomonitoraggio, non solo a livello ambientale, ma anche all’interno degli organismi viventi. Le applicazioni potenziali sono letteralmente infi nite. Dal punto di vista produttivo, inoltre, la dimensione “nano” contribuisce non poco ad abbattere i costi di produzione e a ridurre l’inquinamento globale. Cosa si sta facendo in Toscana? Gia sul territorio esistono delle realtà produttive (chimiche e biotecnologiche), all’interno del Polo di Innovazione NANOXM, fortemente coinvolte nel settore della nanomedicina. Non dobbiamo dimenticare che una delle caratteristiche più avvincenti e innovative delle nanotecnologie è la loro natura interdisciplinare, in grado di legare la fisica, la chimica e l’ ingegneria alle scienze della vita, biologia, farmacia e medicina. In quest’ottica, è ormai non lontano il momento di costituire una piattaforma regionale toscana di nanotecnologia, con il fine di favorire la formazione di un legame solido fra il tessuto industriale e il mondo della ricerca fi nalizzato alle scienze mediche, in grado di trasferire rapidamente i risultati sperimentali alla pratica clinica.

Definizione.

Anziché il termine tumore(tumefazione) è più corretto usare il termine neoplasia, “nuova crescita”, una massa abnorme di tessuto, il cui accrescimento supera in modo scoordinato quello dei tessuti normali e progredisce eccessivamente anche dopo la cessazione degli stimoli che ne hanno causato l’insorgenza(questo lo distingue dalla iperplasia; tuttavia, questa può favorire lo sviluppo del tumore, come nel caso di carcinoma mammario che esprime recettori per estrogeni)

La persistenza dei tumori deriva da alterazioni genetiche ereditabili, che vengono trasmesse alla progenie dalle cellule tumorali, in modo che anch’esse proliferino in modo indipendente da stimoli esterni, sebbene rimangano comunque dipendenti dall’ospite per la loro nutrizione e l’apporto ematico.

Quando una cellula si altera in tal modo si dice che è sottoposta a trasformazione neoplastica.

Origine e cancerogenesi.

Tutti i tumori, salvo qualche rarissima eccezione, hanno origine monoclonale.

Questo significa che le cellule di un tumore derivano dalla trasformazione neoplastica di una singola cellula.

L’eziopatogenesi dei tumori viene studiata dall’oncologia sperimentale e dall’epidemiologia dei tumori: la prima descrive cause e meccanismi su colture cellulari e modelli animali; la seconda è importante per definire l’eziologia, ma non la patogenesi.

La trasformazione neoplastica è resa possibile da agenti cancerogeni che possono essere chimici, fisici(radiazioni ionizzanti ed eccitanti), corpi estranei o anche agenti biologici(oncovirus, ad esempio.

CRESCITA TUMORE.

La crescita ideale di un tumore è di tipo geometrico, esponenziale(da una cellula due, da due quattro, da quattro otto,e così via), e può essere espressa su un grafico in cui l’asse delle ascisse corrisponde al tempo, quello delle ordinate al numero di cellule tumorali, come una retta in salita.

Ma il tumore non cresce così,perché vi sono dei fattori che influenzano la sua crescita:

1. La frazione di crescita, cioè la percentuale di cellule neoplastiche con capacità replicativi infatti non tutte si dividono)

2. La velocità di crescita, che dipende dalla velocità di divisione delle singole cellule. Se la crescita è di tipo geometrico, il tempo di raddoppiamento della massa tumorale deve essere costante(cioè, se in dieci giorni da 1 mm passa a 2 mm, nei successivi dieci giorni diventerà di 4 mm)

3. La perdita di cellule, che può essere per allontanamento delle cellule dalla massa tumorale(carcinomi desquamanti di epidermide e mucose) o per morte cellulare(nei tumori solidi come il cancro del polmone). Nel secondo caso, di solito le cellule morte si raccolgono al centro del tumore, dove, nella fase avascolare di crescita, i nutrienti non riescono ad arrivare abbastanza velocemente. Infatti un tumore attraversa due fasi di crescita:

-fase AVASCOLARE: le dimensioni sono abbastanza piccole per permettere alle cellule tumorali di nutrirsi per semplice diffusione.

-fase VASCOLARE: a un certo punto l’ipossia delle cellule più lontane dai vasi sanguigni stimola la produzione di fattori angiogenetici(VEGF) che causano la nascita di nuovi vasi per il sostegno del tumore.

CANCEROGENESI CHIMICA

Gli agenti,che possono essere organici o inorganici, agiscono interagendo direttamente o indirettamente con il DNA, il quale può essere danneggiato.

Perché il danno induca trasformazione neoplastica,però, esso deve superare il sistema di riparazione cellulare, e causare l’alterazione dei meccanismi di controllo del ciclo cellulare in modo da favorire la proliferazione.

Per ogni singolo agente cancerogeno esiste una “dose soglia”, un livello di esposizione al di sotto del quale la probabilità di comparsa di tumori dovrebbe essere nulla, anche se essa non è sempre un valore certo…anche perché spesso vi è un periodo di latenza anche lungo tra l’esposizione al cancerogeno e la comparsa del tumore.

Inoltre, l’esposizione ripetuta nel tempo a quantità ridotte di cancerogeni ha comunque un potente effetto oncogeno(questa situazione è tipica delle malattie professionali).

La cancerogenesi chimica può essere suddivisa in tre fasi:

1. INIZIAZIONE. Consiste in una mutazione che converte una cellula normale in una neoplastica latente(riguarda più spesso i protooncogeni della famiglia RAS), dovuta all’esposizione subliminale a un agente cancerogeno. Essa è irreversibile, a meno che il sistema di riparazione del DNA non intervenga prima della replicazione.

Però, non basta per far insorgere il tumore.

Inoltre, altre cause della presenza di cellule iniziate nell’organismo sono:

– La presenza di determinate mutazioni trasmesse per via ereditaria da uno o entrambi i genitori che predispongono all’insorgenza dei tumori.

– Infezioni da virus oncogeni

-Massiccio assorbimento di materiale radioattivo

2. PROMOZIONE. Perché si abbia la comparsa di un tumore è necessario che una cellula tumorale iniziata, detta “cancer stem cell”, venga stimolata a proliferare.

Le cancer stem cells mantengono un fenotipo simile alle cellule staminali adulte normali.

Gli agenti promoventi( dose residua del cancerogeno iniziante che supera la soglia, oppure altre sostanze) sono capaci di stimolare la proliferazione di queste cancer stem cells, oppure di indurre mutagenicità, il più delle volte indirettamente, tramite formazione ROS, perché non legano DNA.

La promozione è un evento reversibile, e non ha importanza l’intervallo di tempo che la separa dall’iniziazione.

Vedi tabella sui rapporti tra iniziazione e promozione sul Pontieri..

3. PROGRESSIONE. Consiste nell’accumulo di ulteriori mutazioni che portano a formazione di cellule tumorali sempre più invasive e indifferenziate.

Digressione su CELLULE STAMINALI.

In tutti i tessuti dell’adulto vi è una piccolissima quantità di cellule staminali a basso grado di proliferazione, che quando si dividono danno origine a una copia di se stesse, permettendo la loro conservazione, e a una cellula più differenziata(progenitore) dalla quale deriveranno cellule sempre più differenziate, fino a un ultimo stadio che sarà soggetto ad apoptosi.

La presenza di tali cellule mutate è stata accertata in molti tumori, come il carcinoma mammario e leucemie….insieme a quella di cellule più differenziate.

Poi vi sono anche cellule staminali embrionali, che fino al quinto/sesto mese sono totipotenti, cioè capaci di dare origine a ogni tipo di cellula corporea, dopodiché diventano pluripotenti. Sembra che la differenza sia nel fatto che le pluripotenti non riescono a differenziarsi nelle cellule degli annessi embrionali.

CANCEROGENESI FISICA

Anche in questo caso sembra valere la distinzione in iniziazione, promozione e progressione.

RADIAZIONI IONIZZANTI.

Le radiazioni ionizzanti possono indurre trasformazione neoplastica(si tratta di un effetto a distanza, insieme all’accorciamento della vita) attraverso danni al DNA, in conseguenza dei quali avvengono tre eventi:

1. Riarrangiamenti cromosomici che portano ad attivazione di proto-oncogeni( esempio cromosoma philadelphia)

2. Riarrangiamenti cromosomici(traslocazioni o inversioni) che causano la produzione di una proteina di fusione sempre attiva e capace di stimolare proliferazione.

3. Delezione o alterazione di un gene oncosoppressore, con l’assente produzione della proteina o la sua produzione alterata.

Maggiore è la dose, maggiore è la probabilità di indurre tumori.

Il tempo di latenza tra l’esposizione alle radiazioni e l’insorgenza del tumore varia molto fino anche a 20 anni.

Le radiazioni ionizzanti possono provenire da fonti naturali o artificiali.

Studi recenti hanno dimostrato che nelle cellule del carcinoma polmonare dei fumatori ssono presenti mutazioni causate soprattutto dai prodotti della combustione del tabacco e altri cancerogeni del fumo, mentre in quelle dei non fumatori prevalgono le mutazioni compatibili con quella causate dall’esposizione al radon.

Il radon è un gas radioattivo che si presenta sotto forma di tre isotopi(219,220 e 222), e deriva dal decadimento dell’uranio che si ritrova nelle rocce, nel suolo e in molti materiali porosi adoperati nell’edilizia( come ad esempio il tufo) dai quali è rilasciato. La sua pericolosità è aumentata dal fatto che esso può rilasciare una particella alfa generando un altro elemento radioattivo, il polonio,che si accumula in locali mal ventilati come le cantine. I prodotti di decadimenti dell’uranio reagiscono con le molecole d’acqua, formando un aerosol che è inalato e raggiunge i bronchi.

Altre fonti naturali di radiazione sono quelle cosmiche, assorbite maggiormente dai piloti, astronauti e montanari, e oltre a quelle di materiali contenuti nelle rocce, anche in acque termali(come quelle di Ischia) che sono radioattive perché contengono residui di materiali vulcanici radioattivi.

Tra le fonti artificiali, vi sono le radiazioni delle centrali nucleari, abbastanza basse, quelle derivate dagli esperimenti atomici fatti nell’atmosfera, più elevate(adesso vengono fatti nel sottosuolo), e i raggi X utilizzati in radiodiagnostica; è stato calcolato che la quantità tollerabile di radiazioni assorbite è di circa 0,5 Rad l’anno(una persona dovrebbe fare una radiografia all’anno dunque).

I tessuti fetali sono maggiormente sensibili al danno da radiazioni ionizzanti, dato che hanno tutte le cellule in proliferazione ,quindi le madri dovrebbero evitare radiografie.

 

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